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1.
Brasília; CONITEC; set. 2022.
Não convencional em Português | BRISA/RedTESA | ID: biblio-1438037

RESUMO

A TECNOLOGIA: Descrição da tecnologia: Tecovirimat é um antiviral sintético inibidor da atividade da proteína viral VP37, indicado para o tratamento da infecção por monkeypox. A proteína VP37, codificada por um gene altamente conservado do gênero orthopoxvirus, está presente na superfície do vírus e envolvida no processo de encapsulação e secreção de suas formas extracelulares. O fármaco inibe o último estágio de replicação viral, a partir do bloqueio da interação de VP37 com proteínas celulares do hospedeiro (Rab9 GTPase e TIP47), o que impede a formação de viriões encapsulados competentes, necessários para a disseminação sanguínea, célula a célula e de longo alcance do vírus. A atividade antiviral de tecovirimat é específica para os orthopoxvirus, ou seja, não inibe a ação de outros tipos de DNA ou RNA-vírus e a proliferação celular. Em estudos pré-clínicos com modelos animais, o fármaco demonstrou boa eficácia contra a monkeypox quando administrado no início da infecção, aumentando as taxas de sobrevivência. A segurança e a tolerabilidade do medicamento também foram apontadas em ensaios clínicos com humanos, sendo raros os eventos adversos (náusea e cefaleia). Entretanto, a eficácia de tecovirimat em humanos ainda não foi bem estabelecida. O medicamento pode afetar a imunogenicidade quando administrado concomitantemente com a vacina ACAM2000. INFORMAÇÕES REGULATÓRIAS: Informações sobre registro: No dia 26 de agosto de 2022, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) aprovou a dispensa de registro para importação e uso exclusivo pelo Ministério da Saúde do medicamento tecovirimat no tratamento da monkeypox no Brasil (RDC 747/2022). Essa dispensa é temporária, com validade de seis meses, desde que não seja expressamente revogada pela Anvisa. O medicamento aprovado está disponível na forma de cápsulas duras com concentração de 200 mg, destinadas à administração oral, para o tratamento de doenças causadas pelo orthopoxvirus em adultos, adolescentes e crianças com peso corporal mínimo de 13 kg12. PANORAMA DE DESENVOLVIMENTO: Estratégia de busca: Foi realizada uma busca no ClinicalTrials.gov14 e no Cortellis1 em 30 de agosto de 2022 para a identificação de ensaios clínicos (em qualquer fase em andamento ou finalizados em até cinco anos, registrados no ClinicalTrials.gov) que avaliassem o uso de tecovirimat no tratamento da monkeypox. A busca identificou seis ensaios clínicos, sendo que cinco avaliavam a tecnologia em questão para smallpox; o outro avaliava o uso de tecorivimat para orthopoxvirus, entretanto, foi finalizado em 2010. Portanto, nenhum ensaio clínico atendeu aos critérios de inclusão. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A monkeypox é uma doença zoonótica viral causada por um orthopoxvirus, também denominado monkeypox, endêmica das regiões de floresta tropical da África, principalmente na África Ocidental e Central. Devido ao rápido aumento de incidência de casos da doença em países não endêmicos, a partir da transmissão humana, em julho de 2022, a OMS decretou Emergência de Saúde Pública de Importância Internacional. Atualmente, a única tecnologia disponível para o tratamento de monkeypox é o tecovirimat, cuja dispensa de registro foi aprovada pela Anvisa em agosto de 2022. Devido à raridade da doença, a efetividade do medicamento foi avaliada apenas em estudos pré-clínicos conduzidos com animais infectados. Segundo os resultados desses estudos, o medicamento foi capaz de reduzir em cerca de 80% o risco de morte quando o tratamento era iniciado entre o quarto e quinto dia da infecção. Em estudos de segurança com humanos não infectados, o medicamento apontou para adequada segurança e tolerabilidade, sendo os eventos adversos mais comuns náusea e cefaleia. Diante disso, essa tecnologia tem potencial de auxiliar no controle dos casos de monkeypox no Brasil. Para que ocorra a oferta desse medicamento no SUS, é necessária sua análise pela Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde (Conitec), conforme disposto na Lei nº 12.401/2011, que alterou a Lei nº 8.080/1990. Os relatórios de recomendação da Conitec levam em consideração as evidências científicas sobre eficácia, a acurácia, a efetividade e a segurança do medicamento, e, também, a avaliação econômica comparativa dos benefícios e dos custos em relação às tecnologias já incorporadas e o impacto da incorporação da tecnologia no SUS. Ressalta-se a excepcionalidade prevista no art. 29 do Decreto 7.646/2011, que prevê que o Ministro de Estado da Saúde poderá, em caso de relevante interesse público, mediante processo administrativo simplificado, determinar a incorporação ou alteração pelo SUS de tecnologias em saúde. O comando é regulamentado pelos arts. 25-A e 25-B do anexo XVI da Portaria de Consolidação GM/MS nº 1/201716. Conforme o normativo, considera-se caso de relevante interesse público a situação de emergência em saúde pública de importância nacional.


Assuntos
Humanos , Antivirais/uso terapêutico , Proteínas Virais/antagonistas & inibidores , Mixomatose Infecciosa/tratamento farmacológico , Brasil , Eficácia , Análise Custo-Benefício , Projetos de Desenvolvimento Tecnológico e Inovação
2.
Pharmacol Rep ; 73(6): 1765-1780, 2021 Dec.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-34052981

RESUMO

BACKGROUND: The new severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) was identified at the end of 2019. Despite growing understanding of SARS-CoV-2 in virology as well as many molecular studies, except remdesivir, no specific anti-SARS-CoV-2 drug has been officially approved. METHODS: In the present study molecular docking technique was applied to test binding affinity of ciprofloxacin and levofloxacin-two commercially available fluoroquinolones, to SARS-CoV-2 S-, E- and TMPRSS2 proteins, RNA-dependent RNA polymerase and papain-like protease (PLPRO). Chloroquine and dexamethasone were used as reference positive controls. RESULTS: When analyzing the molecular docking data it was noticed that ciprofloxacin and levofloxacin possess lower binding energy with S protein as compared to the references. In the case of TMPRSS2 protein and PLPRO protease the best docked ligand was levofloxacin and in the case of E proteins and RNA-dependent RNA polymerase the best docked ligands were levofloxacin and dexamethasone. Moreover, a molecular dynamics study also reveals that ciprofloxacin and levofloxacin form a stable complex with E- and TMPRSS2 proteins, RNA polymerase and papain-like protease (PLPRO). CONCLUSIONS: The revealed data indicate that ciprofloxacin and levofloxacin could interact and potentially inhibit crucial SARS-CoV-2 proteins.


Assuntos
Anti-Infecciosos/química , Ciprofloxacina/química , Levofloxacino/química , Proteínas Virais/antagonistas & inibidores , Sítios de Ligação , Simulação por Computador , Proteases Semelhantes à Papaína de Coronavírus/antagonistas & inibidores , Humanos , Simulação de Acoplamento Molecular , Simulação de Dinâmica Molecular , RNA Polimerase Dependente de RNA/antagonistas & inibidores , SARS-CoV-2 , Serina Endopeptidases , Tratamento Farmacológico da COVID-19
3.
Nature ; 581(7808): 252-255, 2020 05.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-32415276

Assuntos
Antivirais/farmacologia , Betacoronavirus/química , Betacoronavirus/imunologia , Desenho de Fármacos , Proteínas Virais/antagonistas & inibidores , Proteínas Virais/química , Vacinas Virais , Monofosfato de Adenosina/análogos & derivados , Monofosfato de Adenosina/farmacologia , Monofosfato de Adenosina/uso terapêutico , Alanina/análogos & derivados , Alanina/farmacologia , Alanina/uso terapêutico , Enzima de Conversão de Angiotensina 2 , Animais , Antivirais/química , Azóis/farmacologia , Betacoronavirus/efeitos dos fármacos , Betacoronavirus/enzimologia , Vacinas contra COVID-19 , China , Proteases 3C de Coronavírus , Infecções por Coronavirus/imunologia , Infecções por Coronavirus/prevenção & controle , Proteases Semelhantes à Papaína de Coronavírus , RNA-Polimerase RNA-Dependente de Coronavírus , Microscopia Crioeletrônica , Cristalização , Cristalografia por Raios X , Cisteína Endopeptidases/química , Cisteína Endopeptidases/metabolismo , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Alemanha , Ensaios de Triagem em Larga Escala , Humanos , Isoindóis , Camundongos , National Institutes of Health (U.S.)/economia , National Institutes of Health (U.S.)/organização & administração , Compostos Organosselênicos/farmacologia , Peptidil Dipeptidase A/química , Peptidil Dipeptidase A/metabolismo , Inibidores de Proteases/farmacologia , RNA Polimerase Dependente de RNA/antagonistas & inibidores , RNA Polimerase Dependente de RNA/química , RNA Polimerase Dependente de RNA/metabolismo , SARS-CoV-2 , Glicoproteína da Espícula de Coronavírus/química , Glicoproteína da Espícula de Coronavírus/metabolismo , Síncrotrons , Fatores de Tempo , Reino Unido , Estados Unidos , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Proteínas não Estruturais Virais/química , Proteínas não Estruturais Virais/metabolismo , Proteínas Virais/imunologia
4.
J Med Chem ; 63(9): 4562-4578, 2020 05 14.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-32045235

RESUMO

The main protease of coronaviruses and the 3C protease of enteroviruses share a similar active-site architecture and a unique requirement for glutamine in the P1 position of the substrate. Because of their unique specificity and essential role in viral polyprotein processing, these proteases are suitable targets for the development of antiviral drugs. In order to obtain near-equipotent, broad-spectrum antivirals against alphacoronaviruses, betacoronaviruses, and enteroviruses, we pursued a structure-based design of peptidomimetic α-ketoamides as inhibitors of main and 3C proteases. Six crystal structures of protease-inhibitor complexes were determined as part of this study. Compounds synthesized were tested against the recombinant proteases as well as in viral replicons and virus-infected cell cultures; most of them were not cell-toxic. Optimization of the P2 substituent of the α-ketoamides proved crucial for achieving near-equipotency against the three virus genera. The best near-equipotent inhibitors, 11u (P2 = cyclopentylmethyl) and 11r (P2 = cyclohexylmethyl), display low-micromolar EC50 values against enteroviruses, alphacoronaviruses, and betacoronaviruses in cell cultures. In Huh7 cells, 11r exhibits three-digit picomolar activity against the Middle East Respiratory Syndrome coronavirus.


Assuntos
Antivirais/farmacologia , Coronavirus/efeitos dos fármacos , Enterovirus/efeitos dos fármacos , Lactamas/farmacologia , Peptidomiméticos/farmacologia , Replicação Viral/efeitos dos fármacos , Proteases Virais 3C , Animais , Antivirais/síntese química , Antivirais/metabolismo , Sítios de Ligação , Linhagem Celular Tumoral , Chlorocebus aethiops , Coronavirus/enzimologia , Proteases 3C de Coronavírus , Cristalografia por Raios X , Cisteína Endopeptidases/química , Cisteína Endopeptidases/metabolismo , Desenho de Fármacos , Enterovirus/enzimologia , Humanos , Lactamas/síntese química , Lactamas/metabolismo , Peptidomiméticos/síntese química , Peptidomiméticos/metabolismo , Inibidores de Proteases/síntese química , Inibidores de Proteases/metabolismo , Inibidores de Proteases/farmacologia , Ligação Proteica , Células Vero , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Proteínas não Estruturais Virais/química , Proteínas não Estruturais Virais/metabolismo , Proteínas Virais/antagonistas & inibidores , Proteínas Virais/química , Proteínas Virais/metabolismo
5.
Clin Pharmacol Ther ; 102(1): 30-32, 2017 07.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-28160282

RESUMO

The alpha-herpesviruses varicella zoster virus (VZV) and herpes simplex virus (HSV) share common features including lifelong persistence in sensory ganglia and the risk of recurrences. For both HSV and VZV, standard-of-care (SoC) is based on nucleoside analogs (NAs), which require specific activation in infected cells. These existing drugs exhibit substantial limitations, warranting the development of new and more effective drugs.


Assuntos
Antivirais , Herpes Simples/tratamento farmacológico , Herpes Zoster/tratamento farmacológico , Herpesvirus Humano 3 , Simplexvirus , Antivirais/classificação , Antivirais/farmacologia , DNA Helicases/antagonistas & inibidores , DNA Primase/antagonistas & inibidores , Herpes Simples/virologia , Herpes Zoster/virologia , Herpesvirus Humano 3/efeitos dos fármacos , Herpesvirus Humano 3/fisiologia , Humanos , Conduta do Tratamento Medicamentoso/tendências , Nucleosídeos/farmacologia , Simplexvirus/efeitos dos fármacos , Simplexvirus/fisiologia , Proteínas Virais/antagonistas & inibidores , Replicação Viral/efeitos dos fármacos
6.
Sci Rep ; 6: 38388, 2016 12 06.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-27922116

RESUMO

Highly pathogenic avian influenza (HPAI) viruses of the H5N1 subtype are enzootic in poultry populations in different parts of the world, and have caused numerous human infections in recent years, particularly in Egypt. However, no sustained human-to-human transmission of these viruses has yet been reported. We tested nine naturally occurring Egyptian H5N1 viruses (isolated in 2014-2015) in ferrets and found that three of them transmitted via respiratory droplets, causing a fatal infection in one of the exposed animals. All isolates were sensitive to neuraminidase inhibitors. However, these viruses were not transmitted via respiratory droplets in three additional transmission experiments in ferrets. Currently, we do not know if the efficiency of transmission is very low or if subtle differences in experimental parameters contributed to these inconsistent results. Nonetheless, our findings heighten concern regarding the pandemic potential of recent Egyptian H5N1 influenza viruses.


Assuntos
Virus da Influenza A Subtipo H5N1/genética , Infecções por Orthomyxoviridae/epidemiologia , Infecções por Orthomyxoviridae/veterinária , Animais , Antivirais/farmacologia , Bioensaio , Cães , Egito/epidemiologia , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Furões , Expressão Gênica , Células HeLa , Humanos , Virus da Influenza A Subtipo H5N1/classificação , Virus da Influenza A Subtipo H5N1/efeitos dos fármacos , Virus da Influenza A Subtipo H5N1/isolamento & purificação , Células Madin Darby de Rim Canino , Neuraminidase/antagonistas & inibidores , Neuraminidase/genética , Neuraminidase/metabolismo , Infecções por Orthomyxoviridae/tratamento farmacológico , Infecções por Orthomyxoviridae/transmissão , Filogenia , Medição de Risco , Carga Viral/efeitos dos fármacos , Proteínas Virais/antagonistas & inibidores , Proteínas Virais/genética , Proteínas Virais/metabolismo
7.
Antimicrob Agents Chemother ; 59(12): 7255-64, 2015 Dec.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-26369969

RESUMO

The H7N9 influenza virus causes a severe form of disease in humans. Neuraminidase inhibitors, including oral oseltamivir and injectable peramivir, are the first choices of antiviral treatment for such cases; however, the clinical efficacy of these drugs is questionable. Animal experimental models are essential for understanding the viral replication kinetics under the selective pressure of antiviral agents. This study demonstrates the antiviral activity of peramivir in a mouse model of H7N9 avian influenza virus infection. The data show that repeated administration of peramivir at 30 mg/kg of body weight successfully eradicated the virus from the respiratory tract and extrapulmonary tissues during the acute response, prevented clinical signs of the disease, including neuropathy, and eventually protected mice against lethal H7N9 influenza virus infection. Early treatment with peramivir was found to be associated with better disease outcomes.


Assuntos
Antivirais/farmacologia , Ciclopentanos/farmacologia , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Guanidinas/farmacologia , Subtipo H7N9 do Vírus da Influenza A/efeitos dos fármacos , Infecções por Orthomyxoviridae/tratamento farmacológico , Ácidos Carbocíclicos , Animais , Cães , Esquema de Medicação , Feminino , Humanos , Subtipo H7N9 do Vírus da Influenza A/enzimologia , Subtipo H7N9 do Vírus da Influenza A/crescimento & desenvolvimento , Injeções Intramusculares , Pulmão/efeitos dos fármacos , Pulmão/patologia , Pulmão/virologia , Células Madin Darby de Rim Canino , Camundongos , Camundongos Endogâmicos C57BL , Neuraminidase/antagonistas & inibidores , Neuraminidase/metabolismo , Infecções por Orthomyxoviridae/mortalidade , Infecções por Orthomyxoviridae/patologia , Infecções por Orthomyxoviridae/virologia , Oseltamivir/farmacologia , Análise de Sobrevida , Resultado do Tratamento , Carga Viral/efeitos dos fármacos , Proteínas Virais/antagonistas & inibidores , Proteínas Virais/metabolismo , Replicação Viral/efeitos dos fármacos
8.
Antimicrob Agents Chemother ; 57(12): 6141-6, 2013 Dec.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-24080660

RESUMO

Assessment of drug susceptibility has become an integral part of influenza virus surveillance. In this study, we describe the drug resistance profile of influenza A(H3N2) virus, A/Mississippi/05/2011, collected from a patient treated with oseltamivir and detected via surveillance. An MDCK cell-grown isolate of this virus exhibited highly reduced inhibition by the neuraminidase (NA) inhibitors (NAIs) oseltamivir (8,005-fold), zanamivir (813-fold), peramivir (116-fold), and laninamivir (257-fold) in the NA inhibition assay. Sequence analysis of its NA gene revealed a known oseltamivir-resistance marker, the glutamic acid-to-valine substitution at position 119 (E119V), and an additional change, threonine to isoleucine at position 148 (T148I). Unlike E119V, T148I was not detected in the clinical sample but acquired during viral propagation in MDCK cells. Using recombinant proteins, T148I by itself was shown to cause only a 6-fold increase in the zanamivir 50% inhibitory concentration (IC50) and had no effect on inhibition by other drugs. The T148I substitution reduced NA activity by 50%, most likely by affecting the positioning of the 150 loop at the NA catalytic site. Using pyrosequencing, changes at T148 were detected in 35 (23%) of 150 MDCK cell-grown A(H3N2) viruses tested, which was lower than the frequency of changes at D151 (85%), an NA residue previously implicated in cell selection. We demonstrate that culturing of the A(H3N2) viruses (n = 11) at a low multiplicity of infection delayed the emergence of the NA variants with changes at position 148 and/or 151, especially when conducted in MDCK-SIAT1 cells. Our findings highlight the current challenges in monitoring susceptibility of influenza A(H3N2) viruses to the NAI class of antiviral drugs.


Assuntos
Antivirais/farmacologia , Farmacorresistência Viral/genética , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Vírus da Influenza A Subtipo H3N2/efeitos dos fármacos , Neuraminidase/antagonistas & inibidores , Proteínas Virais/antagonistas & inibidores , Ácidos Carbocíclicos , Substituição de Aminoácidos , Animais , Técnicas de Cultura de Células , Ciclopentanos/farmacologia , Cães , Expressão Gênica , Guanidinas/farmacologia , Humanos , Vírus da Influenza A Subtipo H3N2/genética , Vírus da Influenza A Subtipo H3N2/crescimento & desenvolvimento , Concentração Inibidora 50 , Células Madin Darby de Rim Canino , Neuraminidase/química , Neuraminidase/genética , Oseltamivir/farmacologia , Piranos , Ácidos Siálicos , Carga Viral , Proteínas Virais/química , Proteínas Virais/genética , Replicação Viral , Zanamivir/análogos & derivados , Zanamivir/farmacologia
9.
Infect Disord Drug Targets ; 13(1): 53-8, 2013 Feb.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-23675927

RESUMO

Influenza remains an important cause of morbidity and mortality, and incurs substantial economic costs (mainly due to hospitalisation) especially for the elderly aged 65 years or more, and among those with high-risk medical conditions. Influenza vaccination is the most effective control measure for both healthy populations and the chronically ill in whom complications of influenza cluster. Unfortunately, vaccination is less effective in the elderly and immunocompromised persons. Additional benefit may accrue from other health care interventions including antiviral therapy. Oseltamivir, a neuraminidase inhibitor, has become a drug of public health importance since it was included in influenza pandemic management plans. Many systematic reviews and meta-analyses of oseltamivir treatment and prophylaxis trials have been published. We provide a summary of the conclusions and review the various findings of economic analyses. Future randomised controlled trials should focus upon costly outcomes such as hospital admissions and should be conducted in populations at high risk of complications from influenza. Future economic analyses need to address variation in (1) willing-to-pay value, (2) annual attack rate of influenza, and (3) influenza vaccination effectiveness and uptake rates.


Assuntos
Antivirais/uso terapêutico , Vírus da Influenza A Subtipo H1N1/efeitos dos fármacos , Influenza Humana/tratamento farmacológico , Oseltamivir/uso terapêutico , Adolescente , Adulto , Idoso , Antibioticoprofilaxia/economia , Antivirais/efeitos adversos , Antivirais/economia , Farmacorresistência Viral , Inibidores Enzimáticos/efeitos adversos , Inibidores Enzimáticos/economia , Inibidores Enzimáticos/uso terapêutico , Custos de Cuidados de Saúde , Humanos , Vírus da Influenza A Subtipo H1N1/enzimologia , Vírus da Influenza A Subtipo H1N1/crescimento & desenvolvimento , Influenza Humana/economia , Influenza Humana/prevenção & controle , Neuraminidase/antagonistas & inibidores , Neuraminidase/genética , Oseltamivir/efeitos adversos , Oseltamivir/economia , Proteínas Virais/antagonistas & inibidores , Proteínas Virais/genética
10.
IDrugs ; 9(4): 279-82, 2006 Apr.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-16596482

RESUMO

RNA interference (RNAi) is a biological process that controls gene silencing in all living cells. Targeting the RNAi system represents a novel therapeutic strategy that has the ability to intercede with multiple disease-related genes and so target many human diseases. Recently, the design of small interfering RNA (siRNA)-selective compounds has become more straightforward because of the significant progress made in predictive modeling. Exciting new data show that siRNA blocks gene function in vivo, suggesting that it has potential as a therapeutic approach for humans. This article highlights recent advances in siRNA research and discusses the aims of the pharmaceutical and biotechnology industries to progress siRNA compounds into the clinical. In the fight against disease, the use of RNAi is a powerful new tactic that adds to the arsenal of small-molecule inhibitors and antibody-blocking approaches.


Assuntos
Interferência de RNA , RNA Interferente Pequeno/genética , Animais , Ensaios Clínicos como Assunto , Fibrose Cística/terapia , Sistemas de Liberação de Medicamentos/métodos , Desenho de Fármacos , Indústria Farmacêutica/métodos , Expressão Gênica/efeitos dos fármacos , Expressão Gênica/genética , Humanos , Modelos Biológicos , Doenças Neurodegenerativas/terapia , Fator A de Crescimento do Endotélio Vascular/antagonistas & inibidores , Fator A de Crescimento do Endotélio Vascular/genética , Proteínas Virais/antagonistas & inibidores , Proteínas Virais/genética , Viroses/terapia
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