A retrospective regulatory analysis of FDA recalls carried out by pharmaceutical companies from 2012 to 2023.

To introduce products in the US market, pharmaceutical companies must first obtain FDA clearance. Manufacturers might recall a product if it poses a risk of damage or violates FDA regulations. This study investigates the types, causes and consequences of recalls, as well as FDA participation and suitable recall strategies. We relied on the FDA website to gather recall data sets from 2012 to 2023, collecting information on the date of issuance, company and type of violation. The most frequent causes for recalls were sterility issues and inadequate compliance with current good manufacturing practices (cGMP). An examination of sterility recalls revealed two primary causes: a lack of assurance in sterility (accounting for 48% of recalls) and instances of non-sterility (making up 45% of recalls). A thorough examination of cGMP recalls revealed five primary types of violations: process control issues, inadequate storage practices, manufacturing problems, the presence of nitroso-amine impurities and concerns regarding stability. The findings demonstrate that sterility and cGMP compliance are FDA priorities. Pharmaceutical companies must, therefore, enhance quality compliance and create effective quality management systems that oversee the manufacturing process, quality control, personnel training and documentation to avoid these recalls. Companies should establish an internal compliance checklist and be prepared for the rectification process.

Human Medicines Recall Announcements in Saudi Arabia Between 2017 and 2022: An Analysis of Saudi Food and Drug Authority (SFDA) Reports.

PURPOSE: This study aims to explore the characteristics of drug recall announcements issued over six years by the SFDA in Saudi Arabia. Additionally, to examine the patterns of voluntary drug recall requests by pharmaceutical companies (both innovator and generic) in response to product defects. METHODS: A retrospective data analysis was conducted on drug recall announcements issued by the SFDA between 2017 and December 2022. The study included recalls of registered and unregistered drugs posted on the SFDA Drugs Circulars and Withdrawal webpage. Descriptive analysis was performed on relevant variables: recall year, therapeutic class, recall type, pharmaceutical company type, recall reasons and voluntary or involuntary product defect reports. RESULTS: During the study period, a total of 371 products were recalled, with the majority being involuntary recalls (82.4%). About two-thirds of the recalls (66.0%) were related to registered products. The most common reasons for recalls were non-compliance with the manufacturer's specifications (33.2%), contamination (23.7%), and violations (20.5%). A total of 109 pharmaceutical companies were associated with the recalled products, with (85.3%) being generic pharmaceutical companies. The majority of innovator pharmaceutical companies (68.8%) requested voluntary drug recalls of defective products. Innovator pharmaceutical companies requested voluntary recalls more often than generic pharmaceutical companies. CONCLUSION: The study findings highlight the most frequent causes of drug recalls and the patterns of voluntary recall requests by pharmaceutical companies. Non-compliance with manufacturer's specifications was the most common reason for recalls. Significantly, more innovative pharmaceutical companies request voluntary recalls for product defects compared to generic pharmaceutical companies.

Extent of a valsartan drug shortage and its effect on antihypertensive drug use in the Canadian population: a national cross-sectional study.

BACKGROUND: Drug shortages represent a growing global problem, with potentially serious consequences to patients and the health care system. Our study investigates the impacts of a major recall and shortage of valsartan, an angiotensin receptor blocker (ARB), in July 2018 in Canada. METHODS: We conducted a time-series analysis of antihypertensive drugs dispensed in Canada between 2015 and 2019 using commercially available retail prescription data. Using autoregressive integrated moving average (ARIMA) modelling, we evaluated the change in valsartan use after the recall. We also measured the overall use of ARBs, angiotensin-converting-enzyme (ACE) inhibitors and other antihypertensive drug classes for the same period. RESULTS: After the recall in July 2018, valsartan use decreased 57.8%, from 362 231 prescriptions dispensed in June 2018 to 152 892 in September 2018 (difference = 209 339, p < 0.0001). Overall use of the ARB drug class decreased 2.0%, from 1 577 509 prescriptions dispensed in June 2018 to 1 545 591 in September 2018 (difference = 31 918, p = 0.0003), but use of non-valsartan ARBs increased 14.6%, from 1 215 278 to 1 392 699 prescriptions dispensed (difference = 177 421, p < 0.0001) in the same time frame. Although use of ACE inhibitors initially declined, this reduction was not sustained. The valsartan recall was not associated with a significant impact on use of other antihypertensive drug classes. INTERPRETATION: Our findings illustrate the impact of a major drug shortage, with the immediate and substantial reduction of valsartan dispensed and cascading effects on other ARBs, though future research is warranted to understand the consequences of such extensive shortages on clinical outcomes and health system costs. Improved policy strategies are needed to address the underlying causes of drug shortages and to mitigate their effects.

Exclusão do eculizumabe para tratamento da hemoglobinúria paroxística noturna / Exclusion of eculizumab for the treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria

O QUE É A HEMOGLOBINÚRIA PAROXÍSTICA NOTURNA (HPN)?: É uma doença rara das células sanguíneas que leva à destruição das hemácias. Como resultado, o paciente apresenta anemia hemolítica crônica intravascular crônica (rompimento de hemácias dentro dos vasos sanguíneos), formação de coágulos na circulação sanguínea e insuficiência da medula óssea. A HPN tem três características clínicas que variam de acordo com o curso da doença em cada um dos pacientes: 1) ruptura das hemácias fora da circulação e dentro dos vasos sanguíneos, que dá origem às manifestações clínicas da doença, incluindo dificuldade para engolir, fadiga, disfunção erétil, insuficiência renal crônica, hipertensão pulmonar, anemia e urina vermelha; 2) tendência à formação de coágulos sanguíneos nas extremidades do corpo e em outros locais, como o sistema venoso portal hepático, responsável pelo fluxo do sangue entre trato digestivo, baço, pâncreas, vesícula biliar e fígado; 3) insuficiência da medula óssea, comum em algum grau em todos os pacientes mas que , em sua forma mais extrema, gera anemia crônica grave decorrente da redução da produção dos componentes do sangue. COMO OS PACIENTES COM HPN SÃO TRATADOS NO SUS?: No SUS, o tratamento é preconizado pelo Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da Hemoglobinúria Paroxística Noturna e varia de acordo com as manifestações clínicas da doença. O único tratamento curativo da HPN é o transplante de medula óssea. No entanto, existem alternativas terapêuticas que podem reduzir as complicações como o uso de corticoides, androgênio (hormônios), transfusão de sangue, imunossupressores (globulina antilinfocitária e ciclosporina), anticoagulantes e eculizumabe. A transfusão de sangue e a reposição de ácido fólico e ferro são frequentemente necessárias. MEDICAMENTO ANALISADO: Eculizumabe: O pedido de exclusão do eculizumabe para tratamento de pacientes com Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN) no SUS foi uma demanda da Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde do Ministério da Saúde (SCTIE/MS). O medicamento possui registro na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) e é indicado para adultos e crianças para o tratamento de Hemoglobinúria Paroxística Noturna e síndrome hemolítico urêmica atípica. O eculizumabe é um anticorpo monoclonal (proteína capaz de reconhecer e conectar-se a outra proteína) que reduz o rompimento das hemácias dentro dos vasos sanguíneos. Em pacientes com HPN, a perda de proteínas reguladoras e a ruptura das hemácias dentro dos vasos sanguíneos são bloqueadas pelo tratamento. Os estudos mostraram que o tratamento com eculizumabe proporcionou independência de transfusão de sangue à maioria dos pacientes, aumentou a presença de glóbulos vermelhos no sangue e reduziu os níveis de LDH (lactato desidrogenase), uma enzima que participa do processo de transformação de energia nas células. Os dados de qualidade de vida indicaram aumento significativo na escala de estado de saúde global dos pacientes e diminuição da fadiga. Quanto à segurança, o uso do eculizumabe apresentou baixa ocorrência de eventos adversos graves ou não graves. O medicamento também teve efeito positivo em eventos de trombose na HPN. A certeza das evidências foi avaliada como baixa a muito baixa e os estudos apresentaram alto risco de viés, que podem afetar a precisão dos resultados. PERSPECTIVA DO PACIENTE: A chamada pública para participação na Perspectiva do Paciente na pauta em questão ficou aberta durante o período de 25/05/2021 a 27/05/2021 e contou com 119 inscrições. A definição dos representantes titular e suplente ocorreu mediante sorteio, dando preferência aos inscritos como pacientes. RECOMENDAÇÃO INICIAL DA CONITEC: A Conitec recomendou inicialmente a não exclusão no SUS do eculizumabe para o tratamento de Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN). Esse tema foi discutido durante a 98ª Reunião Ordinária da Comissão, realizada nos dias 09 e 10 de junho de 2021. Na ocasião, o Plenário considerou que, entre outros fatores, o medicamento apresenta benefícios aos pacientes, foi incorporado mediante negociação de preço e, com o valor ofertado pela empresa de R$ 12.806,33, poderia haver uma redução de custos. Além disso, a Comissão também destacou que serão revisadas as condições de incorporação anteriormente estabelecidas para oferta do medicamento. RESULTADO DA CONSULTA PÚBLICA: O tema foi colocado em consulta pública entre os dias 02/07/2021 e 21/07/2021. Foram recebidas 1.265 contribuições, sendo 129 técnico-científicas e 1.136 sobre experiência ou opinião. Das 129 contribuições de cunho técnico-científico recebidas, 101 foram analisadas (as demais estavam em branco ou não apresentaram argumentação técnica sobre as evidências). No total, 99% dos participantes se mostraram contrários à exclusão do eculizumabe para tratamento da hemoglobinúria paroxística noturna no SUS. Foram recebidas 403 contribuições de pacientes, profissionais de saúde e cuidadores relativas à experiência com o medicamento avaliado. A maioria relatou ausência de eventos adversos consideráveis, bem como destacou a melhora na qualidade de vida, nos exames clínicos e a diminuição de dores e de transfusões de sangue como principais benefícios do eculizumabe. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: A Conitec, durante a 100ª Reunião Ordinária, realizada nos dias 04 e 05 de agosto de 2021, recomendou por unanimidade a não exclusão do eculizumabe para o tratamento da hemoglobinúria paroxística noturna. Ademais, o Plenário concordou sobre a revogação, no artigo 1º da Portaria SCTIE nº 77 de 14 de dezembro de 2018, dos seguintes condicionantes: 2) atendimento e tratamento restritos a hospitais que integrem a Rede Nacional de Pesquisa Clínica e 7) negociação para redução significante de preço. DECISÃO FINAL: Com base na recomendação da Conitec, o secretário de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde do Ministério da Saúde, no uso de suas atribuições legais, decidiu não excluir, no âmbito do Sistema Único de Saúde- SUS, o eculizumabe para tratamento da Hemoglobinúria Paroxística Noturna.

Exclusão do Xinafoato de Salmeterol aerossol bucal 50 mcg para tratamento da Asma e da Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica / Exclusion of Salmeterol Xinafoate Oral Aerosol 50 mcg for the Treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease

CONTEXTO: A asma é uma doença heterogênea caracterizada por inflamação crônica das vias aéreas, enquanto a DPOC possui caráter não totalmente reversível caracterizada pela limitação crônica ao fluxo aéreo frequentemente associada a uma resposta inflamatória crônica das vias aéreas e do tecido pulmonar. O tratamento da asma e do DPOC visa melhorar a qualidade de vida do paciente por meio do controle dos sintomas e melhora ou estabilização da função pulmonar, além da diminuição das exacerbações na DPOC. O xinafoato de salmeterol, ß2-agonista de longa duração (LABA), é um dos medicamentos utilizado no tratamento dessas enfermidades, todavia sua forma farmacêutica de aerossol bucal 50 mcg não possui registro válido na ANVISA. Existem ainda outros medicamentos da mesma classe LABA disponibilizados no âmbito do SUS, como formoterol e formoterol + budesonida (cápsula ou pó inalante). Sendo assim, a exclusão do salmeterol aerossol bucal 50 mcg não traria prejuízo à população devido à existência de alternativas terapêuticas para essas condições no SUS. TECNOLOGIA: Xinafoato de salmeterol aerossol bucal 50 mcg. JUSTIFICATIVA DA EXCLUSÃO: Ausência de registro válido do xinafoato de salmeterol 50 mcg aerossol bucal na ANVISA. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: A matéria teve sua apreciação inicial na 94ª reunião ordinária da Conitec, no dia 03 de fevereiro de 2021. O Plenário deliberou que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar favorável à exclusão do salmeterol aerossol bucal para o tratamento da asma e do DPOC, considerando o cancelamento do registro em 2017. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 08 foi realizada entre os dias 18/02/2021 e 09/03/2021. Foram recebidas 26 contribuições, sendo seis pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 20 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião. Dentre as contribuições técnico-científicas, quatro (67%) foram a favor e duas (33%) discordaram da recomendação preliminar da Conitec; dentre as de experiência e opinião, seis (30%) concordaram, três (15%) não concordaram e nem discordaram e onze (55%) discordaram. Embora tenham sido apresentadas contribuições contra a exclusão do salmeterol aerossol, ressalta-se que ele não apresenta registro junto à Anvisa. O SUS disponibiliza outros tratamentos para o controle das condições clínicas, de modo que os pacientes não ficariam desassistidos. Nenhuma das contribuições apresentou novos estudos ou documentos que pudessem agregar novas evidências a esse relatório. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros do Plenário da Conitec presentes na 96ª Reunião Ordinária, recomendaram, por unanimidade, a exclusão do salmeterol na apresentação de aerossol bucal (50mcg). Embora tenham sido apresentados relatos positivos acerca deste medicamento, seu registro foi cancelado e deferido pela Anvisa em 2017. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 601/2021. DECISÃO: excluir o xinafoato de salmeterol aerossol bucal 50 mcg para tratamento da Asma e da Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC), conforme Portaria nº 16, publicada no Diário Oficial da União nº 79, seção 1, página 328/329, em 29 de abril de 2021.

Critical Analysis of Drug Product Recalls due to Nitrosamine Impurities.

A product recall is the outcome of a careful pharmacovigilance; and it is an integral part of drug regulation. Among various reasons for product recall, the detection of unacceptable levels of carcinogenic impurities is one of the most serious concerns. The genotoxic and carcinogenic potential of N-nitrosamines raises a serious safety concern, and in September 2020, the FDA issued guidance for the pharmaceutical industry regarding the control of nitrosamines in drug products. The FDA database shows that >1400 product lots have been recalled from the market due to the presence of carcinogenic N-nitrosamine impurities at levels beyond the acceptable intake limit of 26.5 ng/day. The drugs that were present in recalled products include valsartan, irbesartan, losartan, metformin, ranitidine, and nizatidine. This perspective provides a critical account of these product recalls with an emphasis on the source and mechanism for the formation of N-nitrosamines in these products.

Exclusão do medicamento calcitriol 1, 0 mcg/mL injetável / Exclusion of the drug calcitriol 1. 0 mcg / mL injectable

CONTEXTO: Os distúrbios do metabolismo mineral e ósseo (DMO) que ocorrem na doença renal crônica (DRC) são frequentes e caracterizam-se pela presença de alterações dos níveis séricos de cálcio, fósforo, vitamina D e hormônio da paratireoide (PTH), de anormalidades ósseas (remodelação, mineralização e volume ósseo) ou da presença de calcificações extraesqueléticas. Dentre estes, a deficiência de calcitriol é um importante mecanismo envolvido na progressão do hiperparatireoidismo secundário (HPTS). Estas anormalidades da DRC podem contribuir para o desenvolvimento de doença cardiovascular, calcificação vascular e mortalidade. Segundo censo de 2015 da Sociedade Brasileira de Nefrologia, estima-se que 111.303 pacientes se encontram em terapia renal substitutiva, sendo que aproximadamente 90% estão em hemodiálise. Destes, aproximadamente 33% apresentavam hiperfosfatemia, 18% níveis de PTH acima de 600 pg/mL e 14% abaixo de 100 pg/mL. Em relação ao tratamento, cerca de 11% usavam calcitriol, 3% paricalcitol e 3% cinacalcete. Dentre as opções terapêuticas preconizadas pelo Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) do Distúrbio Mineral Ósseo na Doença Renal Crônica, do Ministério da Saúde, está o calcitriol, em cápsulas de 0,25 mcg e ampolas de 1 mcg para uso intravenoso. Segundo o PCDT, as doses orais e injetáveis de calcitriol são equivalentes. Portanto cada ampola de calcitriol de 1 mcg equivale a 4 comprimidos de calcitriol 0,25 mcg. TECNOLOGIA: calcitriol 1,0 mcg/mL injetável. JUSTIFICATIVA DA EXCLUSÃO: Atualmente, há apenas um registro sanitário válido para o calcitriol 1,0 mcg/mL injetável no Brasil. Entretanto, sua única empresa fabricante, Abbvie Farmacêutica Ltda., informou ao DAF sua decisão de descontinuar a comercialização do medicamento no país, de modo que calcitriol 1,0 mcg/mL injetável só deve ser comercializado até o fim do ano de 2020. Tendo isso em mente e considerando que existem outros medicamentos preconizados pelo referido PCDT, incluindo o calcitriol 0,25 mcg em cápsula, o DAF entende que a população não deixará de ser atendida devido à ausência de alternativas terapêuticas para essa condição. Além disso, o PCDT do Distúrbio Mineral Ósseo na DRC considera que ambas as apresentações farmacêuticas são equivalentes. Dessa forma, a exclusão de calcitriol 1,0 mcg/mL injetável do SUS se faz necessária para que os pacientes que atualmente o utilizam possam migrar para as demais terapias disponíveis, sem que haja interrupções em seus tratamentos. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: O Plenário da Conitec, em sua 92ª Reunião Ordinária, no dia 04 de novembro de 2020, deliberou por unanimidade recomendar a exclusão do calcitriol 1,0 mcg/mL injetável, no SUS. Assim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 571/2020. DECISÃO: Excluir o medicamento calcitriol 1,0 mcg/mL injetável, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme Portaria nº 57, publicada no Diário Oficial da União nº 228, seção 1, página 716, em 1º de dezembro de 2020.

Exclusão do muromonabe para tratamento de pacientes em imunossupressão em transplante renal / Exclusion of muromonabe for the treatment of patients in immunosuppression in kidney transplantation

CONTEXTO: o transplante renal é a opção terapêutica de escolha para pacientes com doença renal crônica em estádio terminal (estádio V). A imunossupressão é dividida em indução da imunossupressão e manutenção, podendo haver necessidade de tratamento da rejeição aguda do transplante. O anticorpo monoclonal anti-CD3 muromonabe atua no bloqueio de receptores CD3 das células T impedindo a reação de rejeição do enxerto. No processo de revisão do PCDT de imunossupressão, foi verificado que o medicamento muromonabe estava com o registro cancelado na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), confirmando informações dos especialistas na reunião de escopo realizada em abril/2019 para revisão do PCDT vigente. Sendo assim, o PCDT foi atualizado sem o medicamento e com as alternativas medicamentosas como a timoglobulina e basiliximabe como opções para indução da imunossupressão e timoglobulina, imunoglobulina e plasmaférese para tratamento da rejeição aguda. JUSTIFICATIVA DA EXCLUSÃO: medicamento com registro cancelado na ANVISA. DELIBERAÇÃO FINAL: na 90ª reunião do Plenário da Conitec, realizada nos dias 02 e 03 de setembro de 2020, deliberaram, por unanimidade, recomendar a exclusão de muromonabe para imunossupressão em transplante renal, conforme apresentado no Relatório de Recomendação n° 554/2020. Foi assinado o Registro de Deliberação n° 548/2020. DECISÃO: Excluir o muromonabe para tratamento de pacientes em imunossupressão em transplante renal, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme Portaria n° 42, publicada no Diário Oficial da União n° 182, seção 1, página 159, em 22 de setembro de 2020.

Exclusão do risedronato 5mg para tratamento de pacientes com doença de paget / Exclusion of risedronate 5mg for the treatment of patients with paget's disease

CONTEXTO: A Doença de Paget é uma doença óssea hipermetabólica que se caracteriza por áreas de reabsorção óssea aumentada. O risedronato é um medicamento inibidor da reabsorção óssea que pode ser utilizado no controle da atividade da doença. O Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Doença de Paget foi aprovado na PORTARIA CONJUNTA Nº 2, DE 17 DE JANEIRO DE 2020. Nele recomendou-se o uso de risendronato 35 mg para o tratamento da doença de paget. TECNOLOGIA: Risedronato comprimidos de 5 mg. JUSTIFICATIVA DA EXCLUSÃO: A apresentação de "Risendronato 5 mg" não está em comercialização no Brasil e não apresenta comodidade posológica aos pacientes, visto que a dose recomendada é 35 mg em dose única diária e essa dosagem está disponível para o tratamento, evitando a ingestão de muitos comprimidos diários pelo paciente. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da Conitec presentes na 89ª reunião ordinária, no dia 06 de agosto de 2020, deliberaram, por unanimidade, recomendar a exclusão do risedronato 5mg para o tratamento da Doença de Paget no Sistema Único de Saúde. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 546/2020. DECISÃO: Excluir o risedronato 5mg para tratamento de paciente com doença de Paget, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme Portaria nº 35, publicada no Diário Oficial da União nº 167, seção 1, página 134, em 31 de agosto de 2020.

Exclusão da rifampicina para quimioprofilaxia de contatos de pacientes com hanseníase / Exclusion of rifampicin for chemoprophylaxis of contacts of leprosy patients

INTRODUÇÃO: O termo mais amplamente utilizado para a quimioprofilaxia e/ou imunoprofilaxia é "profilaxia pós-exposição (PEP)". A PEP pode ser usada para expressar quimioprofilaxia ou imunoprofilaxia, ou ainda, para ambas. Embora a intervenção seja simples, a administração de uma única dose de rifampicina aos contatos de um caso índice de hanseníase, como mais uma ferramenta de redução da transmissão da doença, depende de planejamento para sua operacionalização, de modo a não causar danos às pessoas afetadas, cujos contatos deverão receber a PEP. Além disso, a PEP nunca havia sido instituída na rotina de serviços de hanseníase no Brasil. CONDIÇÃO CLÍNICA: A hanseníase é uma doença infecciosa causada por uma bactéria chamada Mycobacterium leprae (bacilo de Hansen) (6), (7), (8). A sua transmissão ocorre principalmente pelas vias aéreas superiores, por meio das secreções e do ar (7), (8), (9), e não por objetos utilizados pelo paciente (1), (8). A doença acomete principalmente os nervos superficiais da pele e troncos nervosos periféricos, mas também pode afetar olhos, mucosas e órgãos internos (6), (8). TECNOLOGIA: rifampicina 300mg, cápsula e 20mg/ml, suspensão oral. PROJETO PEP-HANS: Por meio da Portaria SCTIE/MS nº 32, de 30/06/2015, a rifampicina dose única foi incorporada no SUS para a quimioprofilaxia de contatos de doentes de hanseníase para realização do referido estudo. A pesquisa foi realizada entre os anos de 2016 a 2018, em municípios selecionados dos estados do Mato Grosso, Pernambuco e Tocantins, uma vez que tais estados configuram importantes áreas endêmicas no país e os municípios atenderam aos critérios de elegibilidade do estudo. TRATAMENTO: O protocolo de tratamento consistiu em rifampicina 600mg (2 comprimidos de 300mg) em dose única, administrado no segundo mês de tratamento do caso índice (aproximadamente 4 semanas do início do tratamento do caso índice); em crianças acima de 5 anos de idade, a administração seria de 450mg rifampicina e, em crianças ou adultos com peso inferior a 30 kg, a recomendação foi administrar rifampicina 10 a 20mg/kg. JUSTIFICATIVA DE EXCLUSÃO: a área demandante avaliou que a tecnologia deveria ser desincorporada, uma vez que o projeto de pesquisa foi concluído em 2018, conforme relatório final do projeto PEP-Hans. Para ampliação de uso da rifampicina para a quimioprofilaxia de contatos de doentes de hanseníase no âmbito do Sistema Único de Saúde, há necessidade de condução de outros estudos sobre o assunto. A CGDE/SVS/MS está encaminhando duas propostas ao DECIT/SCTIE/MS: um estudo multicêntrico de quimioprofilaxia pós-exposição para contatos e um estudo de avaliação e monitoramento dos contatos que foram submetidos à quimioprofilaxia pelo PEP-Hans. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Pelo exposto, o plenário da Conitec, em sua 85ª reunião ordinária, realizada no dia 04 de fevereiro de 2020, recomendou, por unanimidade, a exclusão no SUS da rifampicina 300mg e 20mg/ml para quimioprofilaxia de contatos de pacientes com hanseníase. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 127 contribuições, sendo 121 técnico-científicas e 6 contribuições de experiência e opinião. A maioria concordou com a recomendação inicial da Conitec pela exclusão, sendo os principais argumentos no sentido de que as evidências do benefício da quimioprofilaxia são limitadas e a preocupação de não induzir resistência bacteriana à rifampicina que é o único bactericida do arsenal terapêutico da doença. A Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD) e demais profissionais de saúde participaram da consulta pública e as suas considerações foram devidamente apreciadas. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da Conitec presentes na 87ª reunião ordinária, no dia 03 de junho de 2020, deliberaram, por unanimidade, recomendar a exclusão da rifampicina para a quimioprofilaxia de contatos de pacientes com hanseníase no Sistema Único de Saúde. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 517/2020. DECISÃO: excluir a rifampicina para quimioprofilaxia de contatos de pacientes com hanseníase, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme a Portaria nº 18, publicada no Diário Oficial da União nº 112, seção 1, página 143, em 15 de junho de 2020.

Reflections of the Angiotensin Receptor Blocker Recall by the FDA and Repercussions on Healthcare.

PURPOSE: Beginning in July of 2018, the FDA issued a voluntary recall regarding the presence of a contaminant found in the manufacturing of valsartan. What would ensue has become a largely unprecedented sequence of alarming events since the FDA began reporting public recalls, withdrawals and safety alerts on their website in 2016. Since then, the United States has been significantly impacted by drug recalls affecting angiotensin receptor blockers. This report arms clinicians with additional guidance and provides a framework for responding appropriately to future similar incidents and includes an overview of the angiotensin receptor blockers, and their effects and safety profiles. METHODS: This report includes a review of data from all pertinent clinical and scientific sources including information from the FDA's inspection documents and recall website. Additional information is provided on the specific bottles including all lot numbers, expiration dates, etc. RESULTS: The recalls/withdrawals are attributable to the presence of cancer-causing contaminants identified during the manufacturing process from drug manufacturers abroad. The root causes behind the recalls and subsequent shortage appear multifactorial, and stem to a certain extent from the outsourcing of medication manufacturing overseas and lack of quality checks and appropriate oversight. CONCLUSIONS: This inherent issue is not likely to resolve soon and has eroded the public trust of/in the healthcare system and the pharmaceutical industry. Patients and healthcare providers are significantly affected and should have a full understanding of the matter in order to guide appropriate response and actions.

Good Manufacturing Practice for Medicinal Products in Bulgaria: an Analysis of Regulatory Inspection Findings.

BACKGROUND: The manufacture of medicinal products for human use in the European Economic Area is governed by European Directives and Regulations stipulating the relevant principles and guidelines of Good Manufacturing Practice, describing the minimum standard to be fulfilled in the production processes. AIM: To present analysis of the deficiencies reported following Good Manufacturing Practice inspections in Bulgaria in two consecutive years (2016, 2017) and to compare them with results from similar inspections reported by other EU member states. MATERIALS AND METHODS: A retrospective study was carried out by reviewing the complete Good Manufacturing Practice inspection reports of all manufacturers conducted by the Bulgarian Drug Agency in 2016 and 2017, according to relevant requirements and applicable local legislation. The items reviewed were scope of inspection, type of companies, classification of deficiencies ­ 'critical', 'major' and 'other significant deficiencies', their nature and reference to EU Good Manufacturing Practice. RESULTS: The analyzed data included 55 inspections, revealing 460 various deficiencies, of which 2 were critical and 102 ­ major. Twenty inspections were performed in 2016 vs. 35 inspections in 2017. The pattern of deficiencies was similar to the findings of other EU regulatory agencies, showing that equivalent requirements were applied. Our analysis showed that Bulgarian Drug Agency inspectors rarely raised deficiencies related to Computer Systems, Qualification/Validation, Personnel and Qualification of Suppliers unlike other EU regulators agents. CONCLUSIONS: Our analysis of Good Manufacturing Practice inspection findings in 2016 and 2017 showed that the Bulgarian Drug Agency demonstrated its ability to detect non-compliances and take necessary regulatory actions. Quality related issues constitute the main reasons for non-compliances with the requirements.

Low quality of some generic cardiovascular medicinal products represents a matter for growing concern.

AIMS: Generic medicinal products (GMPs) are low-priced copies of off-patent medicines that reduce healthcare costs and broaden access to healthcare. Thus, healthcare authorities, professionals, and providers recommend their use. In recent years, the US Food and Drug Administration (FDA) and the European Medicines Agency (EMA) approved hundreds of GMPs based on specific bioequivalent trials. The question is whether the brand name drugs and GMPs or the different GMPs similar in purity, efficacy, and safety. METHODS AND RESULTS: We have reviewed the progressive increasing recalls and warning letters of cardiovascular GMPs issued recently by the FDA/EMA. Both Agencies found numerous irregularities in the purity, safety, effectiveness, and current good manufacturing practices in some GMPs widely used in cardiovascular therapy. This evidence and the recent identification of nitrosamine impurities classified as probable human carcinogens in several angiotensin receptor blockers confirm that the presence of low-quality/substandard GMPs represents a serious public health problem with significant impact on national clinical and economic burden. CONCLUSION: A global strategy that unifies the efforts of all the stakeholders, including drug manufacturers, healthcare providers, governments, health professionals, patients, and judicial systems are needed to protect the drug chain supply and ensure that only high-quality GMPs are available for use.

Ombitasvir 12, 5 mg/ veruprevir 75 mg/ ritonavir 50 mg comprimido e dasabuvir 250 mg comprimido para o tratamento da hepatite C (relatório de exclusão) / Ombitasvir 12. 5 mg / veruprevir 75 mg / ritonavir 50 mg tablet and dasabuvir 250 mg tablet for the treatment of hepatitis C (exclusion report)

APRESENTAÇÃO: Algumas propostas de incorporação tecnológica no SUS são avaliadas pela CONITEC de forma simplificada, não sendo submetidas à consulta pública e/ou audiência pública. São propostas de relevante interesse público que tratam de ampliação ou alguns casos de exclusão de uso de tecnologias, nova apresentação de medicamentos ou incorporação de medicamentos com tradicionalidade de uso. Todas essas demandas, exceto as de exclusão, envolvem tecnologias de baixo custo e baixo impacto orçamentário para o SUS e estão relacionadas à elaboração ou revisão de protocolos clínicos e diretrizes terapêuticas (PCDT). SOLICITAÇÃO DE EXCLUSÃ: O Demandante: Coordenação de Vigilância das Ist, Aids e Hepatites Virais. Departamento de Vigilância, Prevenção e Controle das Infecções Sexualmente Transmissíveis, do Hiv/Aids e das Hepatites Virais. Secretaria de Vigilância em Saúde. Ministério da Saúde (Nota Técnica nº 1/2019- COVIG/CGVP/DIAHV/SVS/MS, constante no processo 25000.131429/2018-14). Nomes das tecnologias: ombitasvir 12,5 mg/ veruprevir 75 mg/ ritonavir 50 mg comprimido e dasabuvir 250 mg comprimido. Disponíveis apenas em blíster em associação para os esquemas de tratamento da hepatite viral C. A DOENÇA: Segundo o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para hepatite C e coinfecções (Portaria nº 84, de 19 de dezembro de 2018), o vírus da hepatite C (HCV) pertence ao gênero Hepacivirus, família Flaviviridae. Sua estrutura genômica é composta por uma fita simples de ácido ribonucleico (RNA), de polaridade positiva, com aproximadamente 9.400 nucleotídeos. Existem, pelo menos, 7 genótipos e 67 subtipos do vírus. A transmissão do HCV ocorre principalmente por via parenteral, por meio do contato com sangue contaminado, a exemplo do compartilhamento de agulhas, seringas e outros objetos para uso de drogas, reutilização ou falha de esterilização de equipamentos médicos ou odontológicos, falha de esterilização de equipamentos de manicures e reutilização de material para realização de tatuagem e uso de sangue e seus derivados contaminados. A transmissão sexual do HCV também tem sido relatada de forma esporádica. De forma geral, a transmissão sexual desse vírus é pouco eficiente e ocorre em relações sem uso de preservativo. Há também a possibilidade de transmissão vertical, em menor proporção dos casos. De modo geral, a hepatite C aguda apresenta evolução subclínica. A maioria dos casos têm apresentação assintomática e anictérica, o que dificulta o diagnóstico. Habitualmente, a hepatite C é diagnosticada em sua fase crônica. Como os sintomas são muitas vezes escassos e inespecíficos, a doença pode evoluir durante décadas sem diagnóstico. Em geral, o diagnóstico ocorre após teste sorológico de rotina ou por doação de sangue. Esse fato reitera a importância da suspeição clínica por toda a equipe multiprofissional e do aumento da oferta de diagnóstico sorológico ­ especialmente para as populações vulneráveis ao HCV. A hepatite crônica pelo HCV é uma doença de caráter insidioso, caracterizando-se por um processo inflamatório persistente. Na ausência de tratamento há cronificação em 60% a 85% dos casos e, em média, 20% evoluem para cirrose ao longo do tempo. Uma vez estabelecido o diagnóstico de cirrose hepática, o risco anual para o surgimento de carcinoma hepatocelular (CHC) é de 1% a 5%. O risco anual de descompensação hepática é de 3% a 6%. Após um primeiro episódio de descompensação hepática, o risco de óbito, nos próximos 12 meses, é 15% a 20%. No entanto, a taxa de progressão para cirrose é variável e pode ser mais acelerada em determinados grupos de pacientes, como alcoolistas ou coinfectados pelo HIV. A evolução para óbito, geralmente, decorre de complicações da hepatopatia crônica, como a insuficiência hepatocelular, hipertensão portal (varizes gastresofágicas, hemorragia digestiva alta, ascite), encefalopatia hepática, além de trombocitopenia e desenvolvimento de CHC. TRATAMENTO: O tratamento da hepatite C e coinfecções no Sistema Único de Saúde segue o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para hepatite C e coinfecções (Portaria nº 84, de 19 de dezembro de 2018). O tratamento instituído depende de características dos pacientes, dos subtipos virais diagnosticados, do histórico clínico e resposta a tratamentos prévios, do grau de fibrose hepática e da presença de cirrose, além da existência de coinfecções. Em adultos preconiza-se o uso de associações entre antivirais de ação direta pelo tempo de 8 a 24 semanas a depender de análise das condições anteriores. As atuais alternativas terapêuticas para o tratamento da hepatite C, com registro no Brasil e incorporadas ao SUS, apresentam alta efetividade terapêutica. De forma geral a efetividade terapêutica, mensurada pela resposta virológica sustentada (RVS), é absolutamente comparável entre todos os esquemas propostos, quando se avaliam situações clínicas semelhantes. No entanto, algumas características específicas desses esquemas os diferencia entre si, como: indicações para populações específicas, diferenças inerentes à comodidade posológica, dispensabilidade da realização de exames em alguns casos e o preço praticado pelas indústrias fabricantes. Essa condição de similaridade permite que a análise da oferta dos esquemas terapêuticos no SUS seja baseada em uma análise de custo-minimização, ou seja, priorização das alternativas que implicam em um menor impacto financeiro ao Sistema, sem deixar de garantir o acesso a terapias seguras e eficazes aos pacientes com hepatite C. Os medicamentos atualmente incorporados ao SUS são, em sua maioria, pangenotípicos utilizados em dose única e, salvos os casos especiais, na maior parte dos indivíduos, sem distinção entre populações específicas. JUSTIFICATIVA DA EXCLUSÃO: De acordo com a Nota Técnica nº 1/2019-COVIG/CGVP/DIAHV/SVS/MS, constante no processo 25000.131429/2018-14, a associação entre ombitasvir/veruprevir/ritonavir e dasabuvir (Viekira Pak®) é um medicamento incorporado ao elenco do SUS para o tratamento da Hepatite C e Coinfecções, pela Portaria SCTIE/MS nº 40, de 30 de novembro de 2016. O tratamento com ombitasvir/veruprevir/ritonavir e dasabuvir estabeleceu-se, à época de sua incorporação, como uma alternativa para os pacientes com doença renal crônica grave e monoinfectados com o genótipo 1 do vírus da hepatite C, conforme relatório de recomendação nº 233 da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS (Conitec). O referido medicamento passou a compor o rol de tecnologias preconizadas para o tratamento da hepatite C a partir da vigência da versão do PCDT publicada em setembro de 2017, com a aprovação da Portaria SCTIE/MS nº 33 de 31 de agosto daquele ano. Naquele momento a incorporação da nova tecnologia se caracterizava como uma alternativa ao uso de esquemas compostos exclusivamente por sofosbuvir, aumentando a competitividade e, por conseguinte, contribuindo para a redução do custo global de tratamento. Contudo, no que se refere aos medicamentos para hepatite C, houve uma dinamicidade significativa nos registros de novas tecnologias na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) e consequentemente a avaliação pelo Ministério da Saúde dessas alternativas frente aos medicamentos já incorporados ao SUS. Ainda que as novas alternativas inseridas no mercado brasileiro não implicassem em diferenças significativas quanto à eficácia frente àqueles já disponibilizados, apresentavam algumas vantagens em relação à cobertura de pacientes no que tange aos genótipos tratados por um mesmo medicamento, prescindibilidade de associação com ribavirina e comodidade posológica. A atual versão do PCDT de Hepatite C e Coinfecções, aprovada pela Portaria SCTIE/MS nº 84, de 19 de dezembro de 2018, é o resultado do texto proposto inicialmente na 72ª reunião da CONITEC com alterações motivadas pelas contribuições recebidas durante a Consulta Pública número 68/2018 - realizada entre os dias 09 e 19 de novembro de 2018 -, bem como das discussões ocorridas na 73ª Reunião da Plenária da Conitec, em 05 de dezembro de 2018, quando foram apresentadas as contribuições. Vale destacar que na atual versão do PCDT deixa-se de preconizar a indicação do tratamento com ombitasvir/veruprevir/ritonavir e dasabuvir, pelas razões detalhadas neste relatório. RECOMENDAÇÃO FINAL: Aos 7 (sete) dias do mês de fevereiro de 2019, reuniu-se a Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde ­ CONITEC, regulamentada pelo Decreto nº 7.646, de 21 de dezembro de 2011, e os membros presentes deliberaram por unanimidade recomendar a exclusão da terapia ombitasvir, veruprevir e ritonavir+dasabuvir (3D) no tratamento da Hepatite C. Assinou-se o registro de deliberação n°418/2019. DECISÃO: PORTARIA Nº 44, DE 10 DE SETEMBRO DE 2019: Torna pública a decisão de excluir a terapia ombitasvir, veruprevir e ritonavir+dasabuvir (3D) no tratamento da hepatite C, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS.

Lesson Learnt from Recall of Valsartan and Other Angiotensin II Receptor Blocker Drugs Containing NDMA and NDEA Impurities.

The presence of N-nitrosodimethylamine (NDMA) and N-nitrosodiethylamine (NDEA) impurities in angiotensin II receptor blocker (ARB) drugs containing tetrazole ring has triggered worldwide product recalls. The purpose of this article is to identify the potential gap area in current pharmaceutical industry practice that might have led to the NMDA and NDEA impurities escaping the drug manufacturer's and FDA's attention. The impact of process change was not adequately assessed by the manufacturer of contaminated APIs (active pharmaceutical ingredients), and potential for generation of mutagenic or other toxic impurities was not considered. The safety and risk associated with a chemical synthetic process was also not evaluated. This is primarily due to current industry practice which focuses on controlling the impurities above reporting threshold. ICH Q3A and FDA guidance on genotoxic and carcinogenic impurities in drug substances and products need to be integrated so that the ICH Q3A decision tree (attachment 3) begins by checking whether the synthetic process has been evaluated for the potential to generate toxic impurities. The compliance with ICH Q3A limits should be carried out only after the process has been determined to be safe without the risk of generating mutagenic and carcinogenic impurities.

Simeprevir para o tratamento da hepatite C / Simeprevir for the treatment of hepatitis C

APRESENTAÇÃO: Algumas propostas de incorporação tecnológica no SUS são avaliadas pela CONITEC de forma simplificada, não sendo submetidas à consulta pública e/ou audiência pública. São propostas de relevante interesse público que tratam de ampliação ou em alguns casos da exclusão de uso de tecnologias, nova apresentação de medicamentos ou incorporação de medicamentos com tradicionalidade de uso. Todas essas demandas, exceto as de exclusão, envolvem tecnologias de baixo custo e baixo impacto orçamentário para o SUS e estão relacionadas à elaboração ou revisão de protocolos clínicos e diretrizes terapêuticas (PCDT). SOLICITAÇÃO DE EXCLUSÃO: Demandante: Coordenação de Vigilância das Ist, Aids e Hepatites Virais. Departamento de Vigilância, Prevenção e Controle das Infecções Sexualmente Transmissíveis, do Hiv/Aids e das Hepatites Virais. Secretaria de Vigilância em Saúde. Ministério da Saúde (Nota Técnica nº 1/2019-COVIG/CGVP/DIAHV/SVS/MS, constante no processo 25000.131429/2018-14). DOENÇA: Segundo o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para hepatite C e coinfecções (Portaria nº 84, de 19 de dezembro de 2018), o vírus da hepatite C (HCV) pertence ao gênero Hepacivirus, familia ́ Flaviviridae. Sua estrutura genômica écomposta por uma fita simples de ácido ribonucleico (RNA), de polaridade positiva, com aproximadamente 9.400 nucleotideos. ́ Existem, pelo menos, 7 genótipos e 67 subtipos do vírus. A transmissão do HCV ocorre principalmente por via parenteral, por meio do contato com sangue contaminado, a exemplo do compartilhamento de agulhas, seringas e outros objetos para uso de drogas, reutilização ou falha de esterilização de equipamentos médicos ou odontológicos, falha de esterilização de equipamentos de manicures e reutilização de material para realização de tatuagem e uso de sangue e seus derivados contaminados. A transmissão sexual do HCV também tem sido relatada de forma esporádica. De forma geral, a transmissão sexual desse vírus é pouco eficiente e ocorre em relações sem uso de preservativo. Há também a possibilidade de transmissão vertical, em menor proporção dos casos. De modo geral, a hepatite C aguda apresenta evolução subclínica. A maioria dos casos têm apresentação assintomática e anictérica, o que dificulta o diagnóstico. Habitualmente, a hepatite C é diagnosticada em sua fase crônica. Como os sintomas são muitas vezes escassos e inespecíficos, a doença pode evoluir durante décadas sem diagnóstico. TRATAMENTO: O tratamento da hepatite C e coinfecções no Sistema Único de Saúde segue o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para hepatite C e coinfecções (Portaria nº 84, de 19 de dezembro de 2018). O tratamento instituído depende de características dos pacientes, dos subtipos virais diagnosticados, do histórico clínico e resposta a tratamentos prévios, do grau de fibrose hepática e da presença de cirrose, além da existência de coinfecções. Em adultos preconiza-se o uso de associações entre antivirais de ação direta pelo tempo de 8 a 24 semanas a depender de análise das condições anteriores. As atuais alternativas terapêuticas para o tratamento da hepatite C, com registro no Brasil e incorporadas ao SUS, apresentam alta efetividade terapêutica. De forma geral a efetividade terapêutica, mensurada pela resposta virológica sustentada (RVS), é absolutamente comparável entre todos os esquemas propostos, quando se avaliam situações clínicas semelhantes. No entanto, algumas características específicas desses esquemas os diferencia entre si, como: indicações para populações específicas, diferenças inerentes à comodidade posológica, dispensabilidade da realização de exames em alguns casos e o preço praticado pelas indústrias fabricantes. Essa condição de similaridade permite que a análise da oferta dos esquemas terapêuticos no SUS seja baseada em uma análise de custo-minimização, ou seja, priorização das alternativas que implicam em um menor impacto financeiro ao Sistema, sem deixar de garantir o acesso a terapias seguras e eficazes aos pacientes com hepatite C. Os medicamentos atualmente incorporados ao SUS são, em sua maioria, pangenotípicos utilizados em dose única e, salvos os casos especiais, na maior parte dos indivíduos, sem distinção entre populações específicas. JUSTIFICATIVA DA EXCLUSÃO: De acordo com a Nota Técnica nº 1/2019-COVIG/CGVP/DIAHV/SVS/MS, constante no processo 25000.131429/2018-14, simeprevir (Olysio®) é um medicamento incorporado ao elenco do SUS para o tratamento da Hepatite C e Coinfecções, pela Portaria SCTIE/MS nº 29, de 22 de junho de 2015. A indicação de simeprevir, de acordo com o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) de Hepatite C e Coinfecções publicado em julho de 2015, orientava sobre a possibilidade de prescrição desse medicamento para pacientes monoinfectados com genótipo 1 do HCV, sem cirrose ou com cirrose Child-A. O uso de simeprevir estava obrigatoriamente associado à administração concomitante com sofosbuvir, por um período de 12 semanas. A partir da revisão do PCDT, ocorrida em setembro de 2017, passou-se a indicar o uso do esquema de simeprevir em associação a daclatasvir para tratar pacientes com o genótipo 4 do HCV, bem como para retratar pacientes não respondedores a tratamentos prévios realizados com a associação de sofosbuvir e daclatasvir. Contudo, no que se refere aos medicamentos para hepatite C, houve uma dinamicidade significativa nos registros de novas tecnologias na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) e consequentemente a avaliação dessas alternativas frente aos medicamentos já incorporados ao SUS. Ainda que as novas alternativas inseridas no mercado brasileiro não impliquem em diferenças significativas quanto à eficácia frente àqueles já disponibilizados, apresentam algumas vantagens em relação à cobertura de pacientes no que tange aos genótipos tratados por um mesmo medicamento, obrigatoriedade de associação com a ribavirina e comodidade posológica. A atual versão do PCDT de Hepatite C e Coinfecções, aprovada e publicada em dezembro de 2018 (Portaria SCTIE/MS nº 84, de 19 de dezembro de 2018), é o resultado do texto proposto na 72ª reunião da CONITEC com alterações motivadas pelas contribuições feitas durante a Consulta Pública - realizada entre os dias 09 e 19 de novembro de 2018 -, bem como das discussões ocorridas na 73ª Reunião da Conitec, em 05 de dezembro de 2018. RECOMENDAÇÃO FINAL: Aos 7 (sete) dias do mês de fevereiro de 2019, reuniu-se a Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde ­ CONITEC, regulamentada pelo Decreto nº 7.646, de 21 de dezembro de 2011, e os membros presentes deliberaram por unanimidade recomendar a exclusão do simeprevir para o tratamento da Hepatite C. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 417/2019. DECISÃO: PORTARIA Nº 13, DE 25 DE FEVEREIRO DE 2019 - Torna pública a decisão de excluir o medicamento simprevir para o tratamento da hepatite C, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS.

Moulds associated with contaminated ocular and injectable drugs: FDA recalls, epidemiology considerations, drug shortages, and aseptic processing.

Recent (2012) grave but rare outbreaks of fungal meningitis and endophthalmitis associated with drugs contaminated with select environmental moulds (Exserohilum and Fusarium, respectively) have exacerbated mycology concerns for formulation, good laboratory practices (GLP), and use of the final drug product. Intensified investigations (2013-2015) by the Food and Drug Administration (FDA) that included added responsibilities for specialty compounding laboratories have prompted at least nine voluntary mould-related drug recalls during 2014-2015. Both primary manufactures (five recalls, two companies) and secondary-processing compound laboratories (at least eight recalls, six companies) and near 0.8 million units were involved. These constituted minor fractions of recalled drug products in an estimated 2500 recalls among other causes during this time period. Recalls of similar drugs in 2016 were indirectly related to fungi. None of the mould-related- drug-recall episodes during 2014-2016 have been identified with fungal disease outbreaks. The recalls included drugs in short supply worldwide such as injectable sodium chloride- and related saline solutions as well as ocular formulations. Insufficient environmental monitoring and GLP compliance, particularly for aseptic processing of non-preserved formulations, appeared to be underlying factors in the fungal contaminations. Observations of mould growth in drugs during their processing should be accurately recorded and investigated; cryptic listings under "particulate" designations should be avoided. Confirmed identifications for chronic contaminants are recommended. Heat-tolerant moulds with resistant morphotypes are prime concerns.

Quality of Medicines in Portugal: A Retrospective Review of Medicine Recalls (2000-2015).

INFARMED, the Portuguese national health authority, alerts the general public and health care professionals about quality or safety issues detected in health products. The present study analyses recalls of substandard medicines in Portugal between 2005 and 2015. All 338 alerts for medicine recalls were analysed, which represents a total of 378 drugs withdrawn. Despite the fact that the total number of medicine alerts has increased during the past decade, the number of actual medicine recalls remained relatively constant. The number of batches affected in each recall varies from only one to several batches. In addition, 294 of the alerts are related to voluntary recalls, that is, those initiated by the marketing authorisation holder, whereas only 40 were mandatory recalls. There are marketing authorisation holders that have had several medicine recalls over the period studied. The main cause of product recall was the pharmaceutical dosage form, followed by packaging problems. Forty-two percent of the withdrawn medicines are from solid oral forms, a value slightly higher than that obtained for the injectables group. Finally, substandard medicines have been accessible in the Portuguese market for a period that varied between one month and over four years. The data seem to show that the number of substandard medicines in Portugal has not been increasing. However, this may be due to a variety of causes, that is, better performance of the industry, non-detection of these cases, and so on.LAY ABSTRACT: INFARMED, the Portuguese national health authority, alerts the general public and health care professionals about quality or safety issues detected in health products. The present study analyses market recalls of substandard medicines in Portugal between 2005 and 2015. All 338 alerts for medicine recalls were analysed, which represents a total of 378 drugs withdrawn. Despite the fact that the total number of medicine alerts has increased during the past decade, the number of actual medicine recalls has remained relatively constant. In addition, 294 of the alerts are related to voluntary recalls, that is, initiated by the marketing authorisation holder, whereas only 40 were mandatory recalls. There are marketing authorisation holders that have had several medicine recalls over the period studied. It was also found that substandard medicines have been accessible in the Portuguese market for a period that varied between 1 month and over 4 years. The data seem to show that the number of substandard medicines in Portugal has not been increasing. However, this may be due to a variety of causes, that is, better performance of the industry, non-detection of these cases, and so on.