Eficacia y seguridad de osimertinib como primera línea de tratamiento en pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico, con mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico / Efficacy and safety of osimertinib as first-line treatment in adult patients with metastatic non-small cell lung cancer with epidermal growth factor receptor mutation

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de osimertinib en comparación con erlotinib como primera línea de tratamiento sistémico de los pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) metastásico con mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, del inglés Epidermal Growth Factor Receptor). El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) metastásico, con mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés) ha sido abordado ampliamente en dictámenes preliminares previos (Dictámenes Preliminares de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 002-SDEPFyOTS-DETS- IETSI-2015 y N° 029-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2019). Brevemente, el tratamiento de primera línea de los pacientes adultos con CPCNP metastásico que presentan la mutación del EGFR (mEGFR) corresponde al uso de un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) específico para dicha mutación (i. e. un TKI-EGFR). El Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con erlotinib, un TKI-EGFR, como primera línea de tratamiento sistémico de los pacientes con CPCNP metastásico con mEGFR. Cabe indicar que, en el dictamen preliminar, donde se aprueba el uso de erlotinib (Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 002-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2015), se estableció que todos los TKI-EGFR disponibles a la fecha de su elaboración presentaban similares perfiles de eficacia y seguridad, motivo por el cual las guías de práctica clínica (GPC) internacionales o habían realizado recomendaciones específicas que favorezcan algunos TKI-EGFR sobre otros. En ese contexto, en abril y junio del 2018, la Food and Drug Administration (FDA) y la European Medicines Agency (EMA), respectivamente, autorizaron la comercialización de osimertinib, un TKI-EGFR, como primera línea de tratamiento de los pacientes adultos con CPCNP localmente avanzado o metastásico con mEGFR, la FDA restringió su uso para aquellos pacientes que presentaban específicamente las mutaciones en EGFR [mEGFR] de tipo L858R y Ex19del. Este punto cobra relevancia por el hecho de que en el Perú cerca del 66 % y 28 % de los pacientes con CPCNP metastásico con mEGFR tendrían las mutaciones Ex19del y L858R, respectivamente. En ese sentido, los especialistas han sugerido la evaluación de uso de osimertinib, bajo la hipótesis de que este tendría un mejor perfil de seguridad y eficacia que erlotinib. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica sistemática, exhaustiva y jerárquica con respecto a la eficacia y seguridad del osimertinib, comparado con erlotinib, como primera línea de tratamiento de los pacientes adultos con CPCNP metastásico con mEGFR. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como FDA, EMA y DIGEMID en el Perú. Se realizó tanto una búsqueda sistemática en las principales bases de datos, tales como MEDLINE vía PubMed y en Cochrane Library. Asimismo, se realizó una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica: National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Authorité de Santé (HAS), el Institute for Quality and Efficiency in Healthcare (IQWiG), la Institute for Clinical and Economic Review y el Ministerio de Salud del Perú (MINSA). Además, se realizó una búsqueda de las guías de las principales sociedades o instituciones especializadas en cáncer, tales como el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) del Perú, la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la American Society of Clinical Oncology (ASCO), la American Cancer Society, la European Society for Medical Oncology (ESMO),la Association for Cancer Physicians, Association of European Cancer Leagues, Cancer Australia, Cancer Counsil Australia, Canadian Cancer Society y Health Canada. Por último, se buscaron ensayos clínicos en desarrollo o que no hayan sido publicados aún en la página web www.clinicaltrials.gov que ayuden a responder la pregunta PICO, con el fin de disminuir el sesgo de publicación. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la evidencia científica relacionada al uso de osimertinib, comparado con erlotinib, como tratamiento de primera línea de los pacientes adultos con CPCNP metastásico con mEGFR. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: El presente dictamen preliminar tiene como objetivo la evaluación de la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad del uso de osimertinib, comparado con erlotinib, como primera línea de tratamiento de los pacientes con CPCNP metastásico con mEGFR. En general, las recomendaciones a favor de osimertinib por parte de las GPC en nuestra población de interés están basadas principalmente en ganancias respecto al desenlace intermedio SLP, el cual no ha demostrado ser un predictor de los desenlaces clínicos de alta relevancia clínica como la SG y la calidad de vida en los pacientes con CPCNP metastásico con mEGFR. La evidencia procedente del ECA FLAURA no muestra una ventaja adicional con osimertinib en comparación con erlotinib, respecto a desenlaces clínicamente relevantes, como la SG, la calidad de vida o los desenlaces clave de seguridad, en la población de la pregunta PICO del presente dictamen preliminar. Es decir, al realizar el ajuste por ECA truncado, con una madurez de los datos de mortalidad del 58 %, los cálculos realizados por el Equipo Técnico del IETSI no mostraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento respecto al RR de muerte ni antes de realizar el ajuste (RR 0.93; p = 0.304), consecuentemente, ni después del ajuste (RRa 1.31). Además, se presentaron una serie de limitaciones en la validez del estudio que dificultan la interpretación de los resultados de SG para efectos del presente dictamen. Asimismo, no se reportaron diferencias estadísticamente significativas ni clínicamente relevantes respecto a los cinco DRP ni el dominio estado de salud global (calidad de vida), entre los grupos osimertinib y TE, en la población total del estudio. En cuanto a los EA, los resultados finales del ECA FLAURA no mostraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento en las tasas de EA serios, descontinuación del tratamiento por EA, y EA de grado 3 o mayor. En ese sentido, considerando que la evidencia científica procedente del ECA truncado FLAURA muestra un balance riesgo beneficio similar entre osimertinib y erlotinib en la población de la pregunta PICO, no es posible justificar la financiación de osimertinib, considerando la gran diferencia de costos entre ambas alternativas (costo anual por paciente de S/ 345,976.80 vs. S/ 3,577.00). Asimismo, erlotinib se encuentra actualmente disponible en el Petitorio Farmacológico de EsSalud y cuenta con amplia experiencia de uso por parte de los especialistas. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de osimertinib como primera línea de tratamiento de los pacientes adultos con CPCNP metastásico con mEGFR.

Eficacia y seguridad de lenvatinib para pacientes adultos con cáncer de tiroides diferenciado, metastásico, refractario a yodo radioactivo / Efficacy and safety of lenvatinib for adult patients with radioiodine-refractory metastatic differentiated thyroid cancer

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de lenvatinib, comparado con la mejor terapia de soporte, en pacientes adultos con cáncer de tiroides diferenciado, metastásico, refractario a yodo radioactivo. El cáncer de tiroides diferenciado es el más frecuente de todos los cánceres tiroideos (90 %) con una tasa de supervivencia a los 10 años de aproximadamente 90 %. No obstante, los pacientes con cáncer de tiroides diferenciado metastásico (CTDm) tienen una tasa de supervivencia a los 10 años de alrededor del 10 %. La opción terapéutica de primera línea para el CTDm es la cirugía parcial o total de la glándula, seguida de radioterapia con yodo y supresión de la hormona estimulante de tiroides (TSH, por sus siglas en inglés) en los casos pertinentes. Por otro lado, cuando el CTDm es catalogado como refractario al yodo radioactivo, las opciones terapéuticas implican el uso de inhibidores de la tirosina kinasa (ITK). Actualmente en EsSalud, no existe una alternativa de tratamiento para los pacientes con CTDm que presentan refractariedad al yodo radioactivo. Por ello, los especialistas de la institución han enviado al IETSI la solicitud de evaluación del ITK lenvatinib para dicha población. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de lenvatinib, comparadas con la mejor terapia de soporte, en pacientes adultos con cáncer de tiroides diferenciado, metastásico, refractario a terapia ablativa con yodo radioactivo. Se utilizó la base de datos The Cochrane Library, PubMed, LILACS y el metabuscador TRIP Database, priorizándose la evidencia proveniente de revisiones sistemáticas o meta-análisis de ensayos clínicos controlados y aleatorizados. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, incluyendo el Scottish Medicines Consortium (SMC), el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), la Haute Autorité de Santé (HAS), el Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), además de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA). Se hizo una búsqueda adicional en la página web de clinicaltrials.gov, para poder identificar ensayos clínicos en curso o que no hayan sido publicados para, de este modo, disminuir el riesgo de sesgo de publicación. La búsqueda sistemática se basó en una metodología escalonada, la cual consistió en la búsqueda inicial de estudios secundarios (tipo revisiones sistemáticas de ensayos clínicos) que respondan a la pregunta PICO, seguida de la búsqueda de estudios primarios (tipo ensayos clínicos aleatorizados). RESULTADOS: Se describe la evidencia disponible de acuerdo al tipo de publicación encontrada. CONCLUSIONES: El objetivo del presente documento fue evaluar la eficacia y seguridad de lenvatinib, comparado con la mejor terapia de soporte, en el tratamiento de pacientes adultos con diagnóstico de cáncer de tiroides diferenciado, metastásico, refractario a yodo radiactivo. La búsqueda sistemática de la literatura, realizada con fecha diciembre de 2019, permitió identificar al estudio SELECT como el único ensayo clínico controlado que evaluó la eficacia y seguridad de lenvatinib en la condición de interés de la pregunta PICO. La evidencia del estudio SELECT muestra que lenvatinib, en comparación con el placebo, aumenta la SLP y la TRO en pacientes con CTDm refractario a yodo radiactivo. Sin embargo, estos resultados no se tradujeron en una mayor SG con lenvatinib, en comparación con el placebo. Sumado a ello, el estudio reportó una mayor tasa de EA totales, EA de grado 3 o 4, EA serios, discontinuación del tratamiento debido a EA, y muertes debido a EA, con lenvatinib en comparación con el placebo. Considerando esta alta toxicidad, surge una preocupación respecto a la ausencia de información sobre la calidad de vida de lenvatinib versus el placebo. Lo anterior indica que lenvatinib es un medicamento altamente tóxico, que no ha demostrado un beneficio en términos de desenlaces finales y clínicamente relevantes para el paciente como SG o calidad de vida, sino que únicamente ha demostrado tener efectos en desenlaces intermedios que no han probado predecir los desenlaces clínicos de relevancia desde la perspectiva del paciente. De este modo, se evidencia un alto grado de incertidumbre en relación al balance riesgo-beneficio de lenvatinib versus la mejor terapia de soporte en nuestra población de interés, pues la evidencia proveniente del ensayo SELECT no permite identificar una ganancia clínica neta con lenvatinib. En consecuencia, se concluye que no existen argumentos técnicos que justifiquen la aprobación de uso de lenvatinib en la institución. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de lenvatinib como tratamiento en pacientes adultos con diagnóstico de cáncer de tiroides diferenciado, metastásico, refractario a yodo radioactivo.

Cost-effectiveness analysis of cabozantinib as second-line therapy in advanced hepatocellular carcinoma.

BACKGROUND: In the CELESTIAL trial for patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC), cabozantinib showed improved survival compared with placebo but comes at a price. We aimed to investigate the cost-effectiveness of cabozantinib for sorafenib-resistant HCC from the payer's perspective of the USA, UK and China. METHODS: We developed Markov models to simulate the patients pre-treated with first-line sorafenib following the CELESTIAL trial. Quality-adjusted life-years (QALYs) and incremental cost-effectiveness ratio (ICER) were calculated for the treatment with cabozantinib or best supportive care. The list price for drugs was acquired from the Red Book, the British National Formulary, West China hospital and reported literature. Adverse events, utilities weights, and transition likelihood between states were sourced from the published randomized phase III trial. A willing-to-pay threshold was set $150 000/QALY in the USA, $70 671/QALY (£50 000/QALY) in the UK and $26 481/QALY (3x GDP per capita) in China. Deterministic and probabilistic sensitivity analyses were developed to test the models' uncertainty. RESULTS: In the base case, treatment with cabozantinib increased effectiveness by 0.13 QALYs, resulting in an ICER vs best supportive care of $833 497/QALY in the USA, $304 177/QALY in the UK and $156 437/QALY in China. The models were most sensitive to assumptions about transitions to progression with both cabozantinib and best supportive care, the utility associated with being progression free. These results were robust across a range of scenarios and sensitivity analyses, including deterministic and probabilistic analyses. CONCLUSIONS: Cabozantinib at its current cost would not be a cost-effective treatment option for patients with sorafenib-resistant HCC from the payer's perspective in the USA, UK or China. Substantial discounts are necessary to meet conventional cost-effectiveness thresholds.

Eficacia y seguridad del uso de alectinib en el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer metastásico de pulmón de células no pequeñas alk-positivo / Efficacy and safety of the use of alectinib in the first-line treatment of patients with metastatic non-small-cell lung metastatic cancer

INTRODUCCIÓN: El cáncer de pulmón de células no pequeñas se encuentra entre los tipos más letales de cáncer. De todos los tipos de cáncer de pulmón, alrededor del 85% corresponden al cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), y entre el 3 % y el 7 % presentan mutaciones de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK). La sobrevida a 5 años de los pacientes con NSCLC se encuentra entre 1 % y 16 %. El tratamiento para pacientes en estadio IV es por lo general terapia sistémica o manejo paliativo. Dependiendo del perfil clínico del paciente, existe la posibilidad de quimioterapia, terapia molecular dirigida o inmunoterapia. Para pacientes con cáncer metastásico ALK-positivo específicamente, la recomendación de primera línea por parte de las guías de práctica clínica (GPC) es el uso de inhibidores de ALK. Un inhibidor de ALK, crizotinib, ha sido evaluado previamente por el IETSI para el tratamiento de primera línea de NSCLC metastásico ALK-positivo, mediante el Dictamen Preliminar N° 004-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2018 y el Dictamen Preliminar N° 019-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2016, en los cuales no se aprobó el uso por fuera del petitorio de dicho fármaco ya que no ha probado con solidez ser mejor que quimioterapia para los desenlaces de relevancia desde la perspectiva del paciente (i.e., SG y calidad de vida). Así, crizotinib ha mostrado únicamente una diferencia de 3 meses en la SLP con respecto a quimioterapia. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Alectinib es un inhibidor competitivo del receptor de tirosina quinasa ALK (y sus variantes oncogénicas) de segunda generación. El mecanismo de acción de alectinib se basa en la inhibición selectiva del crecimiento tumoral y la inducción de la apoptosis de las células tumorales que expresan receptores ALK, interrumpiendo la proliferación y supervivencia de las mismas (Avrillon and Pérol 2017) . A diferencia de otros inhibidores de ALK y de la quimioterapia basada en platino, alectinib tiene la capacidad de cruzar la barrera hematoencefálica. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de alectinib en el tratamiento de cáncer de pulmón ALK-positivo en las bases de datos de PubMed, TRIP y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como la National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Instituto de Evaluación de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS), Instituto de Evaluación de Tecnología en Salud (IETS); y especializados en oncología como European Society for Medical Oncology (ESMO), National Comprehensive Cancer Network (NCCN) y American Society of Clinical Oncology (ASCO). La estrategia de búsqueda en PubMed se encuentra desarrollada en la Tabla 1 del material suplementario. RESULTADOS: Los resultados del ECA ALEX muestran que, al momento del cierre de la data de sobrevida libre de progresión (SLP, desenlace primario del ensayo), los datos de sobrevida global (SG) se encontraban aun inmaduros. Los resultados de SG a la fecha de cierre de la data de SLP (mediana de seguimiento alrededor de 18 meses) no mostraron diferencias entre los grupos para este desenlace. La calidad de vida no se reportó en el artículo identificado, ni en otro artículo separado. Se obtuvo los resultados de calidad de vida de la pagina web clinicaltrials.gov, donde se observó que, para los diferentes desenlaces de calidad de vida evaluados, por lo general no se observaron diferencias entre los grupos. Aunque se reporta una mayor frecuencia de disnea en los pacientes que recibieron alectinib, en comparación con los que recibieron crizotinib (17.1 % vs 9.9 %). Los resultados del ECA ALEX muestran un beneficio del uso de alectinib en comparación con crizotinib en términos de SLP, con una ganancia de aproximadamente 15 meses en la mediana de SLP. Sin embargo, a la fecha no se han publicado estudios que evalúen la capacidad predictiva de la SLP sobre la SG o la calidad de vida, desenlaces de relevancia desde la perspectiva del paciente, por lo que su validez como desenlace subrogado es aún desconocida. Frente a ello, el beneficio de alectinib sobre la SG o la calidad de vida es aún incierto, hasta que se publiquen los resultados de seguimiento del ensayo ALEX o de otros ensayos en desarrollo. CONCLUSIONES: La evidencia central en torno a alectinib en NSCLC proviene del ECA de fase III de etiqueta abierta ALEX de la comparación entre alectinib y crizotinib, como una aproximación a la comparación entre alectinib y quimioterapia, siendo que crizotinib se ha comparado previamente con quimioterapia. Este ECA ha sido utilizado también por las GPC (ESMO y NCCN) y ETS (NICE, CADTH y SMC) identificadas y descritas. Adicionalmente, se consideran los resultados del ECA J-ALEX, a sugerencia del especialista. Las GPC identificadas de ESMO y NCCN recomiendan el uso de alectinib en el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC metastásico ALK-positivo sobre la base de los ensayos ALEX, sin mencionar quimioterapia como una alternativa para esta población especifica. En estas guías, la quimioterapia está recomendada como primera línea en los pacientes que mostraron resultados negativos a las pruebas moleculares, ya que ha sido el estándar de tratamiento para NSCLC en general antes de la aparición de las terapias dirigidas, y lo sigue siendo para pacientes sin las variaciones moleculares estudiadas a la fecha. Con respecto a esto, es importante mencionar que ninguno de los inhibidores de ALK incluidos en las GPC como alternativas de primera línea para pacientes ALK-positivo ha mostrado a la fecha ser mejor que quimioterapia en términos de SG, que es el desenlace duro de relevancia desde la perspectiva del paciente. A pesar de ello, los inhibidores de ALK se han consolidado en las GPC como la alternativa de primera línea por las diferencias con quimioterapia en términos de SLP, que como se mencionó, no ha sido validado como subrogado de SG. Por otra parte, las ETS de NICE del Reino Unido, SMC de Escocia y CADTH de Canadá recomiendan el financiamiento de alectinib en sus respectivos contextos, en todos los casos sujeta a un descuento confidencial por parte de la compañía comercializadora de manera que el fármaco sea costo-efectivo en cada país. De acuerdo con los elaboradores de las ETS, la necesidad de un acuerdo económico surge de la incertidumbre con respecto al beneficio neto de alectinib en términos de SG, basándose en el ECA ALEX; y en el diseño de etiqueta abierta del estudio por los potenciales sesgos que se pueden introducir sobre los desenlaces blandos de relevancia (i.e., calidad de vida) como el sesgo del observador. El ECA ALEX identificado no permite, a la fecha, concluir con respecto al beneficio neto de alectinib, en comparación con crizotinib, sobre los desenlaces definidos como de relevancia clínica, que son la SG y la calidad de vida. Este reporta un aumento en la SLP de aproximadamente 15 meses. Sin embargo, la capacidad predictiva de la SLP sobre la SG y la calidad de vida aún no ha sido estudiada, por lo que su validez como desenlace subrogado de estos desenlaces de relevancia clínica es aún desconocida. Frente a ello, el beneficio de alectinib sobre la SG y la calidad de vida aún no se ha podido determinar, hasta que se publiquen los resultados de seguimiento del ensayo ALEX o de otros ensayos en desarrollo. Entonces, se tiene que, con la evidencia disponible a la fecha sobre alectinib, y considerando su alto costo, no es posible asumir un perfil de costo-oportunidad favorable para sistemas públicos de servicios de salud, ya que no se ha encontrado que este sea superior a quimioterapia (ni a crizotinib como una aproximación a quimioterapia) en términos de calidad de vida a la fecha de publicación del ECA, ni que presente un mejor perfil de seguridad, y aun no se ha podido determinar su beneficio neto en cuanto a la SG. Ello impide que se pueda sustentar técnicamente una recomendación favorable para el uso de este medicamento. Se queda a la espera de las futuras publicaciones con un mayor tiempo de seguimiento que permitan determinar si el aumento en 15 meses de la SLP observado con el uso de alectinib con respecto a crizotinib (como una aproximación a la comparación con quimioterapia, siendo que crizotinib ha mostrado previamente aumentar la SLP frente a quimioterapia), se llega a traducir en una ganancia en SG y calidad de vida, lo cual a este punto aún no se puede llegar a calcular dado que no se tienen estudios de validación que permitan conocer la capacidad predictiva de la SLP respecto a dichos desenlaces finales. Por lo expuesto, el el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI), no aprueba el uso fuera del petitorio de alectinib en el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC metastásico ALK-positivo.

Crizotinib treatment for advanced non-small-cell lung cancer patients: a budget impact analysis based in Thailand.

OBJECTIVE: With the advent of the anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitor, treatment of ALK-positive advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients has become more effective while drug costs are still a major concern. This study aimed to estimate the budget impact of crizotinib versus other standard therapies in Thai advanced NSCLC patients with ALK rearrangement. METHODS: The budget impact model was developed to estimate the net budget impact of crizotinib compared with no crizotinib considering the payer's perspective over a three-year period. Costs included drugs, ALK testing by FISH, adverse event treatment, administration and monitoring, and best supportive care. Data on costs and population were from a database in Thailand. Costs were presented for the year 2015. A univariate sensitivity analysis was performed to investigate the robustness of our findings. RESULTS: The total net budget impact of crizotinib in three years was 125,576,699 THB (3,480,507 USD), 91,156,049 THB (2,526,498 USD), and 42,724,760 THB (1,184,167 USD) respectively. When considering only patients receiving crizotinib, the expenditure increased by 41,199.70 THB (1141.90 USD), 20,755.02 THB (575.25 USD), and 8834.73 THB (244.87 USD) per patient per month. The main driven costs were from the cost of ALK testing and drugs. CONCLUSION: Despite its treatment value in ALK-positive patients, crizotinib can only be affordable for Thai patients within upper middle or high economic status. Availability for all patients under current payment models is limited.

Bioanalysis of alectinib and metabolite M4 in human plasma, cross-validation and impact on PK assessment.

BACKGROUND: Alectinib is a novel anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitor for treatment of patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer who have progressed on or are intolerant to crizotinib. To support clinical development, concentrations of alectinib and metabolite M4 were determined in plasma from patients and healthy subjects. METHODS: LC-MS/MS methods were developed and validated in two different laboratories: Chugai used separate assays for alectinib and M4 in a pivotal Phase I/II study while Roche established a simultaneous assay for both analytes for another pivotal study and all other studies. CONCLUSION: Cross-validation assessment revealed a bias between the two bioanalytical laboratories, which was confirmed with the clinical PK data between both pivotal studies using the different bioanalytical methods.

A safety assessment of crizotinib in the treatment of ALK-positive NSCLC patients.

INTRODUCTION: In the past decade, the treatment of NSCLC has been revolutionized by the discovery of key oncogenic driver mutations and the therapies that specifically target these mutations. Crizotinib has been shown to be an inhibitor of MET, anaplastic lymphoma kinase (ALK) and ROS1 receptor tyrosine kinases, and is FDA approved for ALK inhibition. Crizotinib is effective in NSCLC that harbors ALK translocations resulting in overexpression of oncogenic ALK fusion proteins. AREAS COVERED: This paper will review crizotinib as a treatment for ALK-positive NSCLC. It will discuss the drug's adverse events, drug-drug interactions and other important clinical and safety information related to crizotinib. EXPERT OPINION: Compared to standard chemotherapy, crizotinib shows improved progression-free survival in ALK-positive NSCLC, with patient's reporting improved quality of life. However, certain adverse events are more frequent with crizotinib versus standard chemotherapy and must be monitored for closely. The most common adverse events include ocular and gastrointestinal disturbances, cardiac and endocrine abnormalities, and peripheral edema. Many, though not all, of these side effects are likely due to the multiple tyrosine kinases inhibited by crizotinib, and will likely improve with second- and third-generation inhibitors that inhibit ALK more specifically.

Discrepancies between FISH and immunohistochemistry for assessment of the ALK status are associated with ALK 'borderline'-positive rearrangements or a high copy number: a potential major issue for anti-ALK therapeutic strategies.

BACKGROUND: Patients with advanced lung adenocarcinomas expressing ALK rearrangements are highly responsive to crizotinib, a dual ALK/c-MET inhibitor. Immunohistochemistry (IHC) is an easy clinically and routinely applicable cost-effective assay for ALK, c-MET and ROS1 protein expression for potential treatment with crizotinib. The purpose of this study was to evaluate the percentage and the pattern of ALK-rearranged cells, the variation in the native ALK copy number, as well as ALK, c-MET and ROS1 protein expression, and their significance on outcome of crizotinib-treated lung adenocarcinoma patients. PATIENTS AND METHODS: Consecutive lung adenocarcinoma specimens (n = 176) 'double-negative' (wild-type EGFR and KRAS) were tested for ALK rearrangements/copy number alterations and for ALK, c-MET and ROS1 protein expression using automated standardized protocols. Preliminary data on the outcome of crizotinib-treated patients were recorded. RESULTS: FISH analysis identified 26/176 (15%) cases with ALK rearrangements. Seven cases had discordant results between the ALK FISH and IHC. Five cases with discordant FISH-positive/IHC-negative revealed FISH 'borderline' positivity (15%-20%). Three cases overexpressed c-MET and responded to crizotinib, and two cases with ALK-'borderline' rearranged cells only, not associated with c-MET expression, progressed under crizotinib. Two cases with discordant FISH-negative/IHC-positive revealed ALK gene amplification without associated c-MET or ROS1 protein expression. CONCLUSIONS: The discrepancies observed between the IHC and FISH data revealed unexpected biological events, rather than technical issues, which potentially can have a strong impact on the therapeutic strategy with crizotinib.

Testing for anaplastic lymphoma kinase rearrangement to target crizotinib therapy: oncology, pathology and health economic perspectives.

Crizotinib is a first-in-class oral anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitor targeting ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. The therapy was approved by the US FDA in August 2011 and received conditional marketing approval by the European Commission in October 2012 for advanced non-small-cell lung cancer. A break-apart FISH-based assay was jointly approved with crizotinib by the FDA. This assay and an immunohistochemistry assay that uses a D5F3 rabbit monoclonal primary antibody were also approved for marketing in Europe in October 2012. While ALK rearrangement has relatively low prevalence, a clinical benefit is exhibited in more than 85% of patients with median progression-free survival of 8-10 months. In this article, the authors summarize the therapy and alternative test strategies for identifying patients who are likely to respond to therapy, including key issues for effective and efficient testing. The key economic considerations regarding the joint companion diagnostic and therapy are also presented. Given the observed clinical benefit and relatively high cost of crizotinib therapy, companion diagnostics should be evaluated relative to response to therapy versus correlation alone whenever possible, and both high inter-rater reliability and external quality assessment programs are warranted.

Integrating ligand-based and protein-centric virtual screening of kinase inhibitors using ensembles of multiple protein kinase genes and conformations.

The rapidly growing wealth of structural and functional information about kinase genes and kinase inhibitors that is fueled by a significant therapeutic role of this protein family provides a significant impetus for development of targeted computational screening approaches. In this work, we explore an ensemble-based, protein-centric approach that allows for simultaneous virtual ligand screening against multiple kinase genes and multiple kinase receptor conformations. We systematically analyze and compare the results of ligand-based and protein-centric screening approaches using both single-receptor and ensemble-based docking protocols. A panel of protein kinase targets that includes ABL, EGFR, P38, CDK2, TK, and VEGFR2 kinases is used in this comparative analysis. By applying various performance metrics we have shown that ligand-centric shape matching can provide an effective enrichment of active compounds outperforming single-receptor docking screening. However, ligand-based approaches can be highly sensitive to the choice of inhibitor queries. Employment of multiple inhibitor queries combined with parallel selection ranking criteria can improve the performance and efficiency of ligand-based virtual screening. We also demonstrated that replica-exchange Monte Carlo docking with kinome-based ensembles of multiple crystal structures can provide a superior early enrichment on the kinase targets. The central finding of this study is that incorporation of the template-based structural information about kinase inhibitors and protein kinase structures in diverse functional states can significantly enhance the overall performance and robustness of both ligand and protein-centric screening strategies. The results of this study may be useful in virtual screening of kinase inhibitors potentially offering a beneficial spectrum of therapeutic activities across multiple disease states.

Reproductive toxicity assessment of sunitinib, a multitargeted receptor tyrosine kinase inhibitor, in male and female rats.

BACKGROUND: Sunitinib (SUTENT, Pfizer Inc., New York, NY) is a multitargeted inhibitor of selected receptor tyrosine kinases, which produces an antiproliferative and antiangiogenic effect by blocking pathways fundamental to tumor growth and survival. We investigated the effects of sunitinib on male and female fertility and early embryonic development in the rat. METHODS: In the female fertility and early embryonic development phase, untreated males were paired with treated females dosed at 0 (control), 0.5, 1.5, and 5 mg/kg/day from 14 days premating, through mating, to gestation day 7. In the male fertility phase, the same males were then treated 58 days at doses of 0 (control), 1, 3, and 10 mg/kg/day, mated with untreated females, with continued daily dosing for a total of 74 days. RESULTS: There was no systemic toxicity- or treatment-related effects on fertility in female rats. Females exposed at 5 mg/kg/day had an increase in the number of early resorptions with associated decrease in viable embryos. In the males, body weight and food consumption were decreased at 10 mg/kg/day compared to the controls. Male reproductive capacity, as assessed by copulation, fertility, and conception indices, was not impacted at any dose level. Sperm morphology, concentration, and motility were also unaffected by treatment. CONCLUSIONS: There were no effects on male reproduction. An increase in corpora lutea and an increase in early resorptions with associated reduction in viable embryos was noted in the females dosed 5 mg/kg/day. Sunitinib at doses up to 1.5 and 10 mg/kg/day had no effects on female and male reproduction, respectively.

The cost-effectiveness of screening lung cancer patients for targeted drug sensitivity markers.

BACKGROUND: New oncology drugs are being developed in conjunction with companion diagnostics with approval restricting their use to certain biomarker-positive subgroups. We examined the impact of different predictive biomarker screening techniques and population enrichment criteria on the cost-effectiveness of targeted drugs in lung cancer, using ALK and crizotinib to build the initial model. METHODS: Health economic modeling of cost per Quality Adjusted Life Year was based on literature review and expert opinion. The modeled population represented advanced non-small cell lung cancer (NSCLC), eligible for predictive biomarker screening with prescribing restricted to biomarker-positive patients. RESULTS: For assays costing $1400 per person, cost per quality-adjusted life year (QALY) gained for ALK screening all advanced NSCLC, excluding treatment cost, is $106,707. This falls to $4756 when only a highly enriched population is screened (increasing biomarker frequency from 1.6 to 35.9%). However, the same enrichment involves missing 56% patients who segregate within the unscreened group. Cheaper screening tests that miss some true positives can be more cost-effective if proportional reductions in cost exceed proportion of subjects missed. Generic modeling of idealised screening assays, including treatment cost, reveals a dominant effect of screening cost per person at low biomarker frequencies. Cost-effectiveness of <$100,000 per QALY gained is not achievable at biomarker frequencies <5% (with drug costs $1-5000 per month and screening costs $600-1400 per person). INTERPRETATION: Cost-effectiveness of oncology drugs whose prescribing is restricted to biomarker-positive subgroups should address the cost of detecting marker-positive patients. The cost of screening dominates at low frequencies and strategies to improve cost-effectiveness based on the assay cost, drug cost and the group screened should be considered in these scenarios.

FDG-PET as a pharmacodynamic biomarker for early assessment of treatment response to linifanib (ABT-869) in a non-small cell lung cancer xenograft model.

Linifanib (ABT-869) is a multitargeted receptor tyrosine kinase inhibitor. This work aims to evaluate F-fluorodeoxyglucose-positron emission tomography (FDG-PET) as a pharmacodynamic (PD) biomarker for linifanib treatment utilizing the Calu-6 model of human non-small cell lung (NSCLC) cancer in SCID-beige mice. Animals received either vehicle or 12.5 mg/kg linifanib orally twice a day for the duration of the study. Imaging was performed at -1, 1, 3, and 7 days after beginning treatment (n = 12-14 per group). Linifanib inhibited tumor growth and suppressed tumor metabolic activity. Changes in tumor FDG uptake were observed as early as 1 day after beginning linifanib treatment and were sustained for the duration of the study. This study confirms that linifanib is efficacious in this xenograft model of human NSCLC and confirms FDG-PET is a potential PD biomarker strategy for linifanib therapy.

Kinetic assessment of breast tumors using high spatial resolution signal enhancement ratio (SER) imaging.

The goal of this study was to investigate the relationship between an empirical contrast kinetic parameter, the signal enhancement ratio (SER), for three-timepoint, high spatial resolution contrast-enhanced (CE) MRI, and a commonly analyzed pharmacokinetic parameter, kep, using dynamic high temporal resolution CE-MRI. Computer simulation was performed to investigate: 1) the relationship between the SER and the contrast agent concentration ratio (CACR) of two postcontrast timepoints (tp1 and tp2); 2) the relationship between the CACR and the redistribution rate constant (kep) based on a two-compartment pharmacokinetic model; and 3) the sensitivity of the relationship between the SER and kep to native tissue T1 relaxation time, T10, and to errors in an assumed vascular input function. The relationship between SER and kep was verified experimentally using a mouse model of breast cancer. The results showed that a monotonic mathematical relationship between SER and kep could be established if the acquisition parameters and the two postinjection timepoints of SER, tp1, tp2, were appropriately chosen. The in vivo study demonstrated a close correlation between SER and kep on a pixel-by-pixel basis (Spearman rank correlation coefficient=0.87+/-0.03). The SER is easy to calculate and may have a unique role in breast tissue characterization.