RESUMO
The mode of action (MOA) framework is proposed to inform a biological link between chemical exposures and adverse health effects. Despite a significant increase in knowledge and awareness, the application of MOA in human health risk assessment (RA) remains limited. This study aims to discuss the adoption of MOA for health RA within a regulatory context, taking our previously proposed but not yet validated MOA for lead neurotoxicity as an example. We first conducted a quantitative weight of evidence (qWOE) assessment, which revealed that the MOA has a moderate confidence. Then, targeted bioassays were performed within an in vitro blood-brain barrier (BBB) model to quantitatively validate the scientific validity of key events (KEs) in terms of essentiality and concordance of empirical support (dose/temporal concordance), which increases confidence in utilizing the MOA for RA. Building upon the quantitative validation data, we further conducted benchmark dose (BMD) analysis to map dose-response relationships for the critical toxicity pathways, and the lower limit of BMD at a 5% response (BMDL5) was identified as the point of departure (POD) value for adverse health effects. Notably, perturbation of the Aryl Hydrocarbon Receptor (AHR) signaling pathway exhibited the lowest POD value, measured at 0.0062 µM. Considering bioavailability, we further calculated a provisional health-based guidance value (HBGV) for children's lead intake, determining it to be 2.56 µg/day. Finally, the health risk associated with the HBGV was assessed using the hazard quotient (HQ) approach, which indicated that the HBGV established in this study is a relative safe reference value for lead intake. In summary, our study described the procedure for utilizing MOA in health RA and set an example for MOA-based human health risk regulation.
Assuntos
Chumbo , Medição de Risco/métodos , Humanos , Chumbo/toxicidade , Barreira Hematoencefálica/efeitos dos fármacos , Síndromes Neurotóxicas/etiologia , Relação Dose-Resposta a DrogaRESUMO
Cuando se comparan las consecuencias de los accidentes anestésicos reclamados que constan en la base de datos del ASA CCP (Closed Claims Project), es significativo señalar que hubo un alto porcentaje de lesiones temporarias o no incapacitantes en los casos de anestesia regional (64 por ciento vs 46 por ciento p<0,05). Entre las lesiones incapacitantes permanentes derivadas de injurias del sistema nervioso periférico se hallan manifestaciones como la paraplejía y la cuadriplejía. Catorce de las reclamaciones legales asociadas con la paraplejía se debieron a síndromes de la anestesia espinal anterior. Los daños neurológicos permanentes fueron la causa más común de los daños incapacitantes, el más frecuente de los cuales (23 por ciento) fue asociado a bloqueos nerviosos para anestesia ocular (13 retrobulbares, 3 peribulbares) en los que hubo pérdida de la visión del ojo afectado. De todas maneras, se debe señalar que las complicaciones neurológicas como manifestaciones secundarias a la utilización de anestésicos locales para anestesia regional son muy poco frecuentes (0,02 y 0,07 por ciento de los casos), aunque es bastante común observar la aparición de manifestaciones neurológicas transitorias (entre 0,01 y 0,8 por ciento). La parestesia y el dolor durante la inyección son señales peligrosas ya que anuncian la posibilidad de la complicación. Se han descripto también abscesos peridurales y meningitis, en especial cuando se realizan bloqueos centrales con catéteres de pequeño diámetro a fin de alcanzar analgesia central para el dolor crónico. En la base de datos de la Mutual de Médicos Anestesiólogos de Buenos Aires están registradas las demandas realizadas contra anestesiólogos y los casos en los cuales los médicos, enfrentados a un incidente crítico, notifican la situación en previsión de una eventual demanda. Al igual que en el estudio de la ASACCP, desconocemos el número total de anestesia realizadas por los colegas adheridos. Hasta el 2004 hubo 339 notificaciones que incluyen 74 demandas, 24 causas penales y 50 causas civiles; 124 casos correspondieron a la anestesia regional, mientras que 215 formaron el grupo de pacientes que recibieron anestesia general. En 8 de los pacientes que presentaron radiculopatías se realizó una anestesia subaracnoidea con bupivacaína al 0,5 por ciento en solución hiperbara, habiéndose inyectado 15 mg (3 ml) de la solución anestésica...