Eficacia y seguridad de ivabradina en pacientes adultos con falla cardiaca y fracción de eyección reducida, que permanecen sintomáticos a pesar del tratamiento con la terapia médica óptima, con un enfoque sobre el potencial rol de modificador de efecto de la frecuencia cardiaca / Efficacy and safety of ivabradine in adult patients with heart failure and reduced ejection fraction, who remain symptomatic despite treatment with optimal medical therapy, with a focus on the potential role of heart rate modifier effect

RESUMEN

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de ivabradina en pacientes con falla cardiaca (FC) crónica y con fracción de eyección (FE) ventricular izquierda reducida (FC-FEr) que persisten sintomáticos a pesar del tratamiento con la terapia médica óptima (TMO) que incluye el uso de la dosis máxima tolerada (DMT) de beta-bloqueadores (BB) teniendo en cuenta el rol potencial de la frecuencia cardiaca como modificador de efecto. En ese sentido, de ahora en adelante, para efectos del presente dictamen, se hará referencia a la falla cardíaca crónica como FC, y a la fracción de eyección ventricular izquierda como FE. La falla cardíaca (FC) con fracción de eyección (FE) reducida (FC-FEr) se define como la presencia de signos y síntomas de FC crónica, con una FE ventricular izquierda ≤ 40 %. La clasificación sintomática de los pacientes con FC considera a las escalas de la clase funcional (CF) de la New York Heart Association, que va desde la I (sin síntomas durante el ejercicio común) hasta el IV (síntomas al reposo). El tratamiento de los pacientes con FC-FEr se realiza con la terapia médica óptima (TMO), la cual incluye el uso de la dosis máxima tolerada (DMT) de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de receptores de angiotensina II, de betabloqueadores (BB), y de antagonistas de mineralocorticoides. El Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con la TMO para el tratamiento de los pacientes con FC-FEr. Así, el Instituto de Evaluación de Tecnología Sanitaria - IETSI recibió una solicitud de evaluación de ivabradina, en el contexto de la elaboración de la Guía de Práctica Clínica de Diagnóstico y Tratamiento de Falla Cardíaca. Los expertos del grupo elaborador de dicha guía propusieron se evalué ivabradina bajo la hipótesis que ofrecería un beneficio adicional al uso de la DMT de BB, para el control de la frecuencia cardíaca en los pacientes con FC-FEr sintomáticos a pesar del uso de TMO. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva y jerárquica de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de ivabradina en pacientes con FC-FEr, sintomática a pesar del tratamiento con la TMO, que incluye el uso de la DMT de BB, con un enfoque especial sobre el potencial rol de modificador del efecto de la frecuencia cardiaca. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como FDA, EMA, y DIGEMID en el Perú. Se realizó tanto una búsqueda sistemática en las principales bases de datos, tales como MEDLINE vía PubMed, Cochrane Library y LILACS. Así mismo, se realizó una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Authorité de Santé (HAS), Institute for Quality and Efficiency in Healthcare (IQWiG) y el Ministerio de Salud del Perú y (MINSA). Además, se realizó una búsqueda de las guías de las principales sociedades o instituciones especializadas en cardiología, tales como el Instituto Nacional del Corazón (INCOR) del Perú, la American Heart Association (AHA), la American College of Cardiology (ACC), la European Society of Cardiology (ESC), la Sociedad Española de Cardiología (SEC). Por último, se buscaron ensayos clínicos en desarrollo o que no hayan sido publicados aún en la página web www.clinicaltrials.gov que ayuden a responder la pregunta PICO, con el fin de disminuir el sesgo de publicación. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de ivabradina en pacientes con FC-FEr, sintomáticos a pesar del tratamiento con la TMO, la cual incluye la DMT de BB, con enfoque especial sobre el potencial rol de modificador de efecto de la frecuencia cardiaca. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: El presente dictamen evaluó la evidencia científica disponible a la actualidad en relación a la eficacia y seguridad del uso de la terapia médica óptima (TMO) con ivabradina comparado con la TMO con placebo en pacientes adultos con falla cardíaca con fracción de eyección reducida (FC-FEr) que permanecen sintomáticos a pesar del tratamiento con la TMO que incluye el uso de la dosis máxima tolerada (DMT) de betabloqueadores (BB), con un especial enfoque sobre el potencial rol de la frecuencia cardíaca como modificador del efecto. La evidencia principal que responde a la pregunta PICO establecida en el presente dictamen proviene de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de fase III BEAUTIFUL y SHIFT, los cuales son estudios de doble ciego, controlados con placebo, y financiados por la compañía farmacéutica que produce ivabradina, Servier, que evaluaron la eficacia y seguridad de ivabradina comparada con placebo para los pacientes con FC-FEr que se encontraban sintomáticos a pesar de la TMO. Dichos ECA fueron incluidos en el meta-análisis (MA) llevado a cabo por Hartmann et al., 2018, cuyos resultados se usaron para derivar las conclusiones del presente dictamen. El análisis combinado de los ECA SHIFT y BEAUTIFUL, llevado a cabo por el MA de Hartmann et al., 2018, mostró que el uso de la TMO e ivabradina, en comparación con el uso de la TMO y placebo, no presentaron diferencias estadísticamente significativas respecto a la mortalidad por cualquier causa, mortalidad cardiovascular y hospitalizaciones por FC; ni en los principales desenlaces de seguridad, tales como eventos adversos (EA) serios totales, la descontinuación del tratamiento y los EA serios cardíacos, respiratorios, neurológicos y renales, entre los grupos de tratamiento, en una población representativa de la población de la PICO. Sobre el potencial rol de la frecuencia cardíaca como modificador de los desenlaces de interés del presente dictamen se tiene que la evidencia que sustenta las restricciones de uso de ivabradina en pacientes con FC-FEr con frecuencias cardíacas por encima de 70, 75, o 77 LPM provienen únicamente de análisis por subgrupos de los ECA SHIFT y BEAUTIFUL, lo cual introduce un potencial riesgo de sesgo de selección en dichos resultados. Siendo que, no se cuenta a la fecha con evidencia empírica adicional que justifique valorar los resultados de manera separada sólo para aquellos pacientes con una frecuencia cardíaca mayor de 70 LPM, o 77 latidos por minuto (LPM). En relación a las recomendaciones de las guías de práctica clínica (GPC) y evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) incluidas en el presente dictamen, sobre el uso de ivabradina en la población de la pregunta PICO, se tiene que todas usaron la evidencia proveniente del ECA SHIFT mientras que unas pocas también usaron la evidencia proveniente del ECA BEAUTIFUL, y que fueron elaborados en contextos diferentes al nuestro. Además, dichas GPC y ETS fueron elaboradas antes de la publicación del MA de Hartmann et al., 2018, el cual mostró que ivabradina presentaría una eficacia y seguridad similar al placebo en la población de la pregunta PICO. En consecuencia, se dificulta la extrapolación de dichas recomendaciones para la población de interés del presente dictamen. En consecuencia, actualmente se desconoce si la frecuencia cardíaca ejerce un potencial rol de modificador del efecto sobre los desenlaces planteados en la pregunta PICO para la población de interés del presente dictamen. Y la mejor evidencia disponible a la fecha, surgida del MA de Hartmann et al., 2018, indica que ivabradina no ofrecería un beneficio adicional frente al placebo en los desenlaces clínicos de interés planteados en la pregunta PICO, para la población de interés del presente dictamen preliminar. Por lo tanto, no existen argumentos técnicos para recomendar el uso ivabradina en EsSalud.