Lipid Metabolism Modulation during SARS-CoV-2 Infection: A Spotlight on Extracellular Vesicles and Therapeutic Prospects.

Extracellular vesicles (EVs) have a significant impact on the pathophysiological processes associated with various diseases such as tumors, inflammation, and infection. They exhibit molecular, biochemical, and entry control characteristics similar to viral infections. Viruses, on the other hand, depend on host metabolic machineries to fulfill their biosynthetic requirements. Due to potential advantages such as biocompatibility, biodegradation, and efficient immune activation, EVs have emerged as potential therapeutic targets against the SARS-CoV-2 infection. Studies on COVID-19 patients have shown that they frequently have dysregulated lipid profiles, which are associated with an increased risk of severe repercussions. Lipid droplets (LDs) serve as organelles with significant roles in lipid metabolism and energy homeostasis as well as having a wide range of functions in infections. The down-modulation of lipids, such as sphingolipid ceramide and eicosanoids, or of the transcriptional factors involved in lipogenesis seem to inhibit the viral multiplication, suggesting their involvement in the virus replication and pathogenesis as well as highlighting their potential as targets for drug development. Hence, this review focuses on the role of modulation of lipid metabolism and EVs in the mechanism of immune system evasion during SARS-CoV-2 infection and explores the therapeutic potential of EVs as well as application for delivering therapeutic substances to mitigate viral infections.

Estudo para participação do receptor nuclear PPARy na resposta do hospedeiro frente à infecção por Mycobacterium bovis, BCG / Study for involvement of nuclear receptor PPARy in front of the host response to infection by Mycobacterium bovis, BCG

Os macrófagos são os principais agentes de defesa contra patógenos intracelulares e têm importante papel no metabolismo de lipídios e processos inflamatórios. Vários estudos demonstraram a participação de macrófagos “espumoso” durante a infecção intracelular por microbactérias, mas seu significado funcional é pouco entendido. Nosso laboratório tem mostrado que os corpúsculos lipídicos são organelas dinâmicas e funcionalmente ativas, que funcionam com sítios de sinalização em leocócitos para regulação do metabolismo lipídico e síntese de mediadores inflamatórios. Os mecanismos que regulam o acúmulo intracelular de lipídios, bem como a ativação de fatores transcricionais envolvidos no metabolismo lipídico de macrófagos, durante processos infecciosos, e seu signficado na patofisiologia e no curso de doenças desencadeadas por patógenos intracelulares não são completamente entendidos. Os Receptores Ativados por Proliferadores de Peroxissomos (PPARs) atuam em vários processos inflamatórios e imunoregulatórios devido à propriedade de regular a expressão de vários genes, estando desta maneira implicados na patofisiologia da aterosclerose, inflamação, diabetes e resposta imune. O papel do PPARy na resposta do hospedeiro frente à patógenos ainda não se encontra esclarecido. Assim nosso objetivo foi caracterizar o envolvimento do receptor nuclear PPARy na resposta do hospedeiro frente a infecções pelo patógeno intracelular Mycobacterium bovis, BCG. Em paralelo, investigamos o papel do receptor Toll-like 2 (TLR2) e outras moléculas sinalizadoras com CD14, CD11b/CD18, CD36, dectina-1 além de lipid rafts na resposta inflamatória durante a infecção por BCG. Nossos resultados demonstram que a infecção de macrófagos peritoneais de camundongos por M. bovis, BCG in vitro induziu aumento da expressão de PPARy, o qual foi acompanhado pela indução da formação de corpúsculos lipídicos, bem como aumento da produção de mediadores inflamatórios como PGE2 e citocinas. A expressão de PPARy e a produção de corpúsculos lipídicos e mediadores inflamatórios foram drasticamente inibidas em camundongos deficientes para o receptor TLR2, sugerindo um papel importante do TLR2 neste fenômeno. Demonstramos também que ativação de macrófagos in vitro pro agonistas de TLR2 (M. smegmatis, Pam3cys e zimosan) não foi capaz de induzir formação de corpúsculos lipídicos, sugerindo que ativação de TLR2, embora essencial para induzir expressão de PPARy ou formação de corpúsculos lipídicos na infecção, não é suficiente para desencadear vias de formação de corpúsculos lipídicos, indicando que outros co-fatores podem esta envolvidos. Nós verificamos de maneira significativa o envolvimento de CD14, CD11b, CD36, lipid raffs e dectina-1, na formação de corpúsculos lipídicos e produção de mediadores inflamatórios. Além disso, a neutralização do CD36 levou à inibição da expressão de PPARy induzida por BCG. Desta maneira sugerimos que a infecção por BCG altera significativamente os níveis de expressão de PPARy de maneira dependente de TLR2 e CD36 e que receptores nucleares ativados por lipídios podem modular a formação de corpúsculos lipídicos, síntese de PGE2, e a função de macrófagos durante infecções micobacterianas. O estudo da regulação e ativação de PPARy durante infecções por patógenos intracelulares poderá trazer contribuições sobre os mecanismos básicos de interação e escape na resposta patógeno-hospedeiro e poderá contribuir para a identificação de novos alvos terapêuticos para a tuberculose.

Mecanismos celulares e moleculares de formação de corpúsculos lipídicos na infecção por Mycobacterium bovis, BCG: papel dos receptores Toll Like-2 e receptor ativador da proliferação de Peroxissomos-y / Cellular and molecular mechanisms of formation of lipid bodies in the infection for mycobacterium bovis, BCG: paper of the receivers Toll Like-2 and activator receiver of the proliferation of Peroxissomos-y

Os macrófagos são os principais agentes de defesa contra patógenos intracelulares e têm importante papel no metabolismo de lipídios e processos inflamatórios. A diferenciação de macrófagos em células espumosas é uma observação patológica comum em infecções causadas por micobactérias, mas seu significado funcional não é entendido. No presente estudo a infecção de macrófagos murinos por BCG in vitro, induziu um aumento da formação de corpúsculos lipídicos de maneira dose e tempo dependentes, bem como produção de PGE2 e NO. A formação dos corpúsculos lipídicos, produção de PGE2, NO, citocinas e quimiocinas (exceto MIP-1a e RANTES) foi drasticamente reduzida em macrófagos deficientes para o receptor toll like 2 (TLR-2), demonstrando que TLR-2 é indispensável no reconhecimento do BCG. Neste estudo analisamos os mecanismos moleculares de formação de corpúsculos lipídicos, focando o papel de receptores nucleares que são ativados por lipídios, principalmente como o Receptor Ativador da Proliferação de Peroxisomos – gamma (PPAR-g). A infecção micobacteriana in vitro induziu aumento da expressão de PPAR-g, detectado por análises de Western blotting e imunolocalização. Este aumento da expressão de PPARy foi acompanhado da indução da formação de corpúsculos lipídicos (máximo entre 12 e 24 horas), assim como o aumento da produção de PGE2 e NO. Observamos que o tratamento das culturas com agonistas de PPARy potencializaram a formação de corpúsculos lipídicos, a produção de PGE2 e NO. Corroborando com estes dados, o GW 9662, um antagonista específico de PPAR-y, inibe significativamente a formação de corpúsculos lipídicos após infecção por BCG, e a produção de PGE2 e NO. Nossos resultados sugerem que a infecção de macrófagos por BCG é em parte mediada por TLR-2 e altera significativamente os níveis de expressão de receptores nucleares. Estes receptores nucleares, ativados por lipídios, parecem poder modular a formação de corpúsculos lipídicos e à função de macrófagos durante infecções micobacterianas.