Analysis of the protease sequences of HIV-1 infected individuals after Indinavir monotherapy.

BACKGROUND: Protease inhibitors (PI) are an important HIV-1 treatment tool. The HIV-1 genetic diversity as a result of antiretroviral exposure is a potential barrier to successful antiretroviral therapy. OBJECTIVES: To describe the impact of the selective pressure of the PI Indinavir in the protease region of the pol gene of HIV-1. STUDY DESIGN: We have examined the extent of protease sequence heterogeneity in previously antiretroviral drug naive HIV-1 infected individuals receiving Indinavir as monotherapy for at least 48 weeks. RESULTS: Analysis based on the consensus of this group of sequences showed regions with higher and lower polymorphism. The degree of genetic variation was greater in regions less critical for the structure and function of the enzyme. To investigate the selective pressure imposed by drug therapy, we have analyzed the rate of synonymous (ds) and nonsynonymous (dn) substitutions. The three critical regions for enzyme activity showed ds/dn ratio >1. whereas other regions had ds/dn ratio <1. The detected amino acid mutations had a trend to be conservative, thus maintaining the physical chemical amino acid characteristics. Phylogenetic analysis established the presence of subtype B (n=38), subtype F (n=9), and B/F recombinants within the protease region of pol gene (n=3). More prevalent detected mutations, thought to contribute to antiretroviral resistance, were L63P (42%), L10I (35%), M36I (30%), V82A/T/F (26%). CONCLUSIONS: A great deal of predicted cross-resistance between PIs was observed. Out of the 50 individuals, 34% were considered to have major mutations to Indinavir, and 66% had minor or no mutations to Indinavir. Viral loads were significantly higher among patients with major mutations, compared with patients minor/no mutations, although no differences in the CD4 counts were found. The viral load at baseline and nadir (week 4) was able to predict the group of individuals with greater chances of selecting drug resistance related mutations.

Randomized, double-blind trial comparing indinavir alone, zidovudine alone and indinavir plus zidovudine in antiretroviral therapy-naive hiv-infected individuals with CD4 cell counts between 50 and 250/mm3

Treatment with indinavir has been shown to result in marked decreases in viral load and increases in CD4 cell counts in HIV-infected individuals. A randomized double-blind study to evaluate the efficacy of indinavir alone (800 mg q8h), zidovidine alone (200 mg q8h) or the combination was performed to evaluate progression to AIDS. 996 antiretroviral therapy-naive patients with CD4 cell counts of 50-250/mm3 were allocated to treatment. During the trial the protocol was amended to add lamivudine to the zidovudine-containing arms. The primary endpoint was time to development of an AIDS-defining illness or death. The study was terminated after a protocol-defined interim analysis demonstrated highly significant reductions in progression to a clinical event in the indinavir-containing arms, compared to the zidovudine arm (<0.0001). Over a median follow-up of 52 weeks (up to 99 weeks), percent reductions in hazards for the indinavir plus zidovudine and indinavir groups compared to the zidovudine group were 70 percent and 61 percent, respectively. Significant reductions in HIV RNA and increases in CD4 cell counts were also seen in the indinavir-containing groups compared to the zidovudine group. Improvement in both CD4 cell count and HIV RNA were associated with reduced risk of disease progression. All three regimens were generally well tolerated

Padräo radiológico das afecçöes pulmonares em pacientes com síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS) / Chest X-rays pattern in lung affections in patients with acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)

O pulmäo é o órgäo mais acometido na AIDS, evidenciado em geral nos estádios iniciais da doença. O comportamento pulmonar pode ser devido tanto às afecçöes oportunistas, que na maioria das vezes decorre de reativaçäo de infecçöes latentes, como a neoplasias ou outras doenças näo-infecciosas. Com o objetivo de determinar o padräo radiológico das afecçöes pulmonares que acometem os pacientes portadores de HIV acompanhados no Serviço de Doenças Infecciosas e Parasitárias do Hospital Säo Paulo/Escola Paulista de Medicina, foram realizadas 82 broncoscopias com biópsia transbrônquica (BTB) e coleta de lavado bronquíolo-alveolar (LBA) em 81 pacientes no período de julho de 1989 a dezembro de 1990. Infiltrado interstício-nodular difuso, com ausência de derrame pleural, cavitaçäo ou condensaçäo, foi o achado radiológico mais freqüente, sendo encontrado em 43// doa pacientes com micobacteriose, 43// dos pacientes com pneumonia por Pneumocystis carinii (PPC), 64// dos pacientes com pneumonite intersticial inespecífica (PII) e 73// dos pacientes com pneumonia bacteriana. O diagnóstico de PPC foi estabelecido em apenas 11// dos pacientes que apresentavam somente infiltrado interstício-nodular difuso à radiografia de tórax. Nossos dados permitiram concluir que o infiltrado interstício-nodular difuso (HND) e o padräo radiológico mais freqüente nas principais afecçöes pulmonares que acometem pacientes com AIDS e que apenas uma pequena porcentagem dos pacientes que apresentam sinais e sintomas pulmonares inespecíficos, com HND à radiografia de tórax, tem o diagnóstico confirmado de PPC

Avaliação da resposta terapêutica a três diferentes esquemas antiretrovirais em portadores de HIV-1 sem tratamento prévio e com deterioração imunológica, considerando características genéticas do hospedeiro e virais / Assessment of the therapeutic response of three different antiretroviral regimens in HIV-1 previously untreated immunodeficient patients, considering the host and viral genetic characteristics

A Síndrome da lmunodeficiência Adquirida (Aíds) vem acometendo milhoes de indivíduos em todo o mundo, caracterizando uma grave pandemia, ainda íncontrolável. Inúmeros sao os esforços mundiais para melhor se conhecer a fisiopatogenia e a história natural da infecçao pelo Vírus da lmunodeficiência Humana (HIV), em seus vários aspectos. Nao sabemos ainda por que motivo alguns indivíduos sao constantemente expostos ao HIV e nao se infectam, assim como nao sabemos porque diferentes indivíduos infectados evoluem de formas distintas, mesmo quando a fonte de infecçao é a mesma. Fatores próprios do hospedeiro parecem contribuir para as diferenças verificadas na infectividade e evoluçao clínica da infecçao. Estudos recentes demonstraram que indivíduos que sao homozigotos para a mutaçao s32 no gene que codifica o receptor de quimoquinas CCR5 (CCR5s32/s32) sao altamente resistentes à infecçao pelo HIV-1, e os heterozigotos para o alelo mutante progridem mais lentamente para a doença, quando comparados aos homozigotos para a normalidade. Também a presença do alelo mutante CCR2-64I no gene que codifica o receptor de quimoquinas CCR2 foi associada com progressao mais lenta para a doença. Para avaliar a correlaçao entre a diversidade genética dos genes que codificam os receptores de quimoquinas CCR5 e CCR2 em pacientes infectados pelo HIV-1 e a resposta terapêutica a diferentes esquemas antiretrovirais, assim como a participaçao do subtipo genético do HIV-1 envolvido, estudamos prospectivamente, entre abril de 1995 e maio de 1997, 177 pacientes portadores de HIV-1 virgens de tratamento antiretroviral, todos com deficiência de imunidade celular medida pela contagem de linfócitos T CD4+ menor que 350 célula/mm3. Os pacientes foram randomizados de forma cega para receber um de três esquemas terapêuticas específicos para infecçao por HIV-1, sendo que 33 por cento foi alocado no grupo l para receber terapia dupla IDV + AZT; 35 por cento no grupo 2, para receber monoterapia com IDV; e 32 por cento no grupo 3, para receber monoterapia com AZT. Uma vez que o estudo se iniciou em abril de 1995, tais esquemas terapêuticas, incluindo monoterapias, eram aceitos pela comunidade científica. No entanto, a partir de maio de 1996, após a divulgaçao de informaçoes que aboliam a monoterapia com análogos nucleosídeos como opçao terapêutica eficaz, fomos obrigados a, ainda de forma cega, incluir um segundo análogo nucleosídeo ...(au)