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1.
J Med Chem ; 64(1): 644-661, 2021 01 14.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-33356246

RESUMEN

The phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/mammalian target of rapamycin (mTOR) signaling pathway is a frequently dysregulated pathway in human cancer, and PI3Kα is one of the most frequently mutated kinases in human cancer. A PI3Kα-selective inhibitor may provide the opportunity to spare patients the side effects associated with broader inhibition of the class I PI3K family. Here, we describe our efforts to discover a PI3Kα-selective inhibitor by applying structure-based drug design (SBDD) and computational analysis. A novel series of compounds, exemplified by 2,2-difluoroethyl (3S)-3-{[2'-amino-5-fluoro-2-(morpholin-4-yl)-4,5'-bipyrimidin-6-yl]amino}-3-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate (1) (PF-06843195), with high PI3Kα potency and unique PI3K isoform and mTOR selectivity were discovered. We describe here the details of the design and synthesis program that lead to the discovery of 1.


Asunto(s)
Diseño de Fármacos , Fosfatidilinositol 3-Quinasas/efectos de los fármacos , Inhibidores de las Quinasa Fosfoinosítidos-3/química , Inhibidores de las Quinasa Fosfoinosítidos-3/farmacología , Animales , Línea Celular , Cromatografía Líquida de Alta Presión/métodos , Cristalografía por Rayos X , Humanos , Enlace de Hidrógeno , Espectroscopía de Resonancia Magnética/métodos , Ratones , Estructura Molecular , Inhibidores de las Quinasa Fosfoinosítidos-3/síntesis química , Ratas , Espectrometría de Masa por Ionización de Electrospray/métodos
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