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The development and SAR of pyrrolidine carboxamide 11beta-HSD1 inhibitors.

Cheng, Hengmiao; Hoffman, Jacqui; Le, Phuong; Nair, Sajiv K; Cripps, Stephan; Matthews, Jean; Smith, Christopher; Yang, Michele; Kupchinsky, Stan; Dress, Klaus; Edwards, Martin; Cole, Bridget; Walters, Evan; Loh, Christine; Ermolieff, Jacques; Fanjul, Andrea; Bhat, Ganesh B; Herrera, Jocelyn; Pauly, Tom; Hosea, Natilie; Paderes, Genevieve; Rejto, Paul.

Bioorg Med Chem Lett ; 20(9): 2897-902, 2010 May 01.

Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-20363126

RESUMEN

The design and development of a series of highly selective pyrrolidine carboxamide 11beta-HSD1 inhibitors are described. These compounds including PF-877423 demonstrated potent in vitro activity against both human and mouse 11beta-HSD1 enzymes. In an in vivo assay, PF-877423 inhibited the conversion of cortisone to cortisol. Structure guided optimization effort yielded potent and stable 11beta-HSD1 selective inhibitor 42.

Asunto(s)

11-beta-Hidroxiesteroide Deshidrogenasa de Tipo 1/antagonistas & inhibidores , Adamantano/análogos & derivados , Amidas/química , Inhibidores Enzimáticos/química , Hipoglucemiantes/química , Pirrolidinas/química , 11-beta-Hidroxiesteroide Deshidrogenasa de Tipo 1/metabolismo , Adamantano/síntesis química , Adamantano/química , Adamantano/farmacología , Amidas/síntesis química , Amidas/farmacología , Animales , Inhibidores Enzimáticos/síntesis química , Inhibidores Enzimáticos/farmacología , Cobayas , Humanos , Hipoglucemiantes/síntesis química , Hipoglucemiantes/farmacología , Ratones , Microsomas Hepáticos/metabolismo , Pirrolidinas/síntesis química , Pirrolidinas/farmacología , Relación Estructura-Actividad

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