RESUMEN
A novel class of indole ligands for estrogen receptor alpha have been discovered which exhibit potent affinity and high selectivity. Substitution of the bazedoxifene skeleton to the linker present in the HTS lead 1a provided 22b which was found to be 130-fold alpha-selective and acted as an antagonist of estradiol activity in uterine tissue and MCF-7 cancer cells.
Asunto(s)
Receptor alfa de Estrógeno/antagonistas & inhibidores , Indoles/química , Indoles/farmacocinética , Neoplasias de la Mama/tratamiento farmacológico , Línea Celular Tumoral , Antagonistas de Estrógenos/química , Antagonistas de Estrógenos/farmacología , Femenino , Humanos , Concentración 50 Inhibidora , Ligandos , Útero/efectos de los fármacosRESUMEN
Two novel side chains which had previously been found to enhance antagonist activity in the dihydrobenzoxathiin SERM series were applied to three existing platforms. The novel side chains did not improve the antagonist activity of the existing platforms.
Asunto(s)
Receptor alfa de Estrógeno/antagonistas & inhibidores , Oxatiinas/química , Moduladores Selectivos de los Receptores de Estrógeno/química , Moduladores Selectivos de los Receptores de Estrógeno/farmacología , Animales , Ligandos , RatasRESUMEN
An optimized side chain for dihydrobenzoxathiin SERAMs was discovered and attached to four dihydrobenzoxathiin platforms. The novel SERAMs show exceptional estrogen antagonist activity in uterine tissue and an MCF-7 breast cancer cell assay.
Asunto(s)
Oxatiinas/síntesis química , Receptores de Estrógenos/química , Moduladores Selectivos de los Receptores de Estrógeno/síntesis química , Animales , Neoplasias de la Mama/tratamiento farmacológico , Neoplasias de la Mama/patología , Línea Celular Tumoral , Relación Dosis-Respuesta a Droga , Antagonistas de Estrógenos/síntesis química , Antagonistas de Estrógenos/farmacología , Femenino , Humanos , Oxatiinas/farmacología , Ratas , Receptores de Estrógenos/metabolismo , Moduladores Selectivos de los Receptores de Estrógeno/farmacología , Relación Estructura-Actividad , Útero/efectos de los fármacos , Útero/crecimiento & desarrolloRESUMEN
A series of dihydrobenzoxathiin SERAMs with alkylated pyrrolidine side chains or alkylated linkers was prepared. Minor modifications in the side chain or linker resulted in significant effects on biological activity, especially in uterine tissue.
Asunto(s)
Oxatiinas/farmacología , Pirrolidinas/química , Receptores de Estrógenos/efectos de los fármacos , Moduladores Selectivos de los Receptores de Estrógeno/farmacología , Ligandos , Modelos Moleculares , Oxatiinas/química , Receptores de Estrógenos/metabolismoRESUMEN
The discovery, synthesis, and SAR of chromanes as ER alpha subtype selective ligands are described. X-ray studies revealed that the origin of the ER alpha-selectivity resulted from a C-4 trans methyl substitution to the cis-2,3-diphenyl-chromane platform. Selected compounds from this class demonstrated very potent in vivo antagonism of estradiol in an immature rat uterine weight assay, effectively inhibited ovariectomy-induced bone resorption in a 42 days treatment paradigm, and lowered serum cholesterol levels in ovx'd adult rat models. The best antagonists 8F and 12F also exhibited potent inhibition of MCF-7 cell growth and were shown to be estrogen receptor down-regulators (SERDs).
Asunto(s)
Cromanos/química , Cromanos/farmacología , Receptor alfa de Estrógeno/metabolismo , Moduladores Selectivos de los Receptores de Estrógeno/química , Moduladores Selectivos de los Receptores de Estrógeno/farmacología , Animales , Sitios de Unión , Línea Celular , Femenino , Expresión Génica/efectos de los fármacos , Humanos , Ligandos , Modelos Químicos , Estructura Molecular , Tamaño de los Órganos , Unión Proteica , Ratas , Ratas Sprague-Dawley , Relación Estructura-Actividad , Útero/efectos de los fármacosRESUMEN
Dihydrobenzodithiin compounds (1-6) were prepared to explore the expansion of the dihydrobenzoxathiin lead compounds I-III as SERAMs (Selective Estrogen Receptor Alpha Modulators). The dihydrobenzodithiin compounds generally maintained a high degree of selectivity for ERalpha over ERbeta, however, they lacked the in vivo antagonism/agonism activity exhibited by the lead class in an immature rat uterine growth model.
Asunto(s)
Compuestos Heterocíclicos con 2 Anillos/síntesis química , Piperidinas/síntesis química , Receptores de Estrógenos/metabolismo , Moduladores Selectivos de los Receptores de Estrógeno/síntesis química , Animales , Sitios de Unión , Células Cultivadas , Receptor alfa de Estrógeno , Receptor beta de Estrógeno , Femenino , Compuestos Heterocíclicos con 2 Anillos/farmacología , Concentración 50 Inhibidora , Ligandos , Modelos Biológicos , Piperidinas/farmacología , Ratas , Moduladores Selectivos de los Receptores de Estrógeno/farmacología , Relación Estructura-Actividad , Útero/efectos de los fármacos , Útero/metabolismoRESUMEN
Dihydrobenzoxathiin analogs (1-11) with modifications on the basic side chain region were prepared and evaluated for estrogen/anti-estrogen activity in both in vitro and in vivo models. The compounds generally maintained a high degree of selectivity for ERalpha over ERbeta, similar to the original lead compound I. Many of the compounds also maintained high potency in the inhibition of human carcinoma MCF-7 cell growth. However, all were less potent in the inhibition of estradiol-triggered uterine growth. This work demonstrates the sensitive nature of modification to the antagonist basic side chain region.
Asunto(s)
Antagonistas de Estrógenos/síntesis química , Oxatiinas/síntesis química , Receptores de Estrógenos/metabolismo , Sitios de Unión , Línea Celular Tumoral , Antagonistas de Estrógenos/farmacología , Receptor alfa de Estrógeno/antagonistas & inhibidores , Receptor beta de Estrógeno/antagonistas & inhibidores , Humanos , Ligandos , Oxatiinas/farmacología , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
A series of benzoxathiin SERAMs with bicyclic amine side chains was prepared. Minor modifications in the side chain resulted in significant effects on biological activity, especially in uterine tissue.
Asunto(s)
Compuestos Bicíclicos con Puentes/química , Ligandos , Receptores de Estrógenos/metabolismo , Moduladores Selectivos de los Receptores de Estrógeno/metabolismo , Animales , Compuestos Bicíclicos con Puentes/farmacología , Femenino , Cinética , Modelos Moleculares , Conformación Molecular , Moduladores Selectivos de los Receptores de Estrógeno/química , Moduladores Selectivos de los Receptores de Estrógeno/farmacología , Relación Estructura-Actividad , Útero/efectos de los fármacosRESUMEN
A series of benzoxathiin SERAMs with heteroatom-substituted amine side chains was prepared. Minor modifications in the side chain resulted in significant effects on biological activity, especially in uterine tissue.