RESUMEN
ß-Lactamase inhibitors with a bicyclic urea core and a variety of heterocyclic side chains were prepared and evaluated as potential partners for combination with imipenem to overcome class A and C ß-lactamase mediated antibiotic resistance. The piperidine analog 3 (MK-7655) inhibited both class A and C ß-lactamases in vitro. It effectively restored imipenem's activity against imipenem-resistant Pseudomonas and Klebsiella strains at clinically achievable concentrations. A combination of MK-7655 and Primaxin® is currently in phase II clinical trials for the treatment of Gram-negative bacterial infections.
Asunto(s)
Compuestos de Azabiciclo/química , Compuestos de Azabiciclo/farmacología , Cilastatina/química , Descubrimiento de Drogas , Inhibidores Enzimáticos/química , Imipenem/química , Inhibidores de beta-Lactamasas , Cilastatina/farmacología , Combinación Cilastatina e Imipenem , Cristalografía por Rayos X , Combinación de Medicamentos , Farmacorresistencia Bacteriana/efectos de los fármacos , Imipenem/farmacología , Concentración 50 Inhibidora , Klebsiella/efectos de los fármacos , Pruebas de Sensibilidad Microbiana , Modelos Biológicos , Pseudomonas/efectos de los fármacos , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
A series of androstene-3,5-diene derivatives were prepared. Despite lacking the C-3 hydroxyl previously believed necessary for ER activity, some of the analogs retained surprising affinity for ER-beta. For example, diene 4 retained excellent selectivity and potency as an ER-beta agonist and was more selective for ER-beta over the androgen receptor (AR).
Asunto(s)
Androstadienos/síntesis química , Androstadienos/farmacología , Receptor beta de Estrógeno/agonistas , Moduladores Selectivos de los Receptores de Estrógeno/síntesis química , Moduladores Selectivos de los Receptores de Estrógeno/farmacología , Androstadienos/química , Animales , Sitios de Unión/efectos de los fármacos , Cristalografía por Rayos X , Humanos , Concentración 50 Inhibidora , Estructura Molecular , Ratas , Receptores Androgénicos/efectos de los fármacos , Moduladores Selectivos de los Receptores de Estrógeno/químicaRESUMEN
A series of bridged androstenediol derivatives was prepared. The bridged compounds exhibited reduced ER-beta selectivity relative to uncyclized analogs.
Asunto(s)
Androstenodioles/síntesis química , Receptor beta de Estrógeno/antagonistas & inhibidores , Moduladores Selectivos de los Receptores de Estrógeno/síntesis química , Moduladores Selectivos de los Receptores de Estrógeno/farmacología , Androstenodioles/farmacología , Ciclización , Receptor beta de Estrógeno/química , Receptor beta de Estrógeno/metabolismo , Humanos , Modelos Moleculares , Estructura Molecular , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
A series of 19-substituted androstenediol derivatives was prepared. Some of the novel analogs were surprisingly potent and selective ligands for ER-beta.
Asunto(s)
Androstenodiol/análogos & derivados , Androstenodiol/farmacología , Receptor beta de Estrógeno/efectos de los fármacos , Moduladores Selectivos de los Receptores de Estrógeno/farmacología , Androstenodiol/síntesis química , Cristalografía por Rayos X , Humanos , Ligandos , Modelos Moleculares , Conformación Molecular , Moduladores Selectivos de los Receptores de Estrógeno/síntesis química , Estereoisomerismo , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
Directed screening of metalloprotease inhibitors identified CGS 30084 (1) as a potent inhibitor of endothelin-converting enzyme-1 (ECE-1) in vitro (IC(50)=77 nM). Herein we report the syntheses and biological activities of analogues containing modified biphenyl moieties, bearing heterocyclic proximal rings. Compound 20, the thioacetate ethyl ester prodrug derivative of compound 19a, was found to be an orally active and potent inhibitor of ECE-1 activity in rats.
Asunto(s)
Ácidos Heterocíclicos/síntesis química , Ácidos Heterocíclicos/farmacología , Alanina/análogos & derivados , Ácido Aspártico Endopeptidasas/antagonistas & inhibidores , Compuestos de Sulfhidrilo/síntesis química , Compuestos de Sulfhidrilo/farmacología , Alanina/síntesis química , Alanina/farmacología , Animales , Compuestos de Bifenilo/síntesis química , Compuestos de Bifenilo/farmacología , Presión Sanguínea/efectos de los fármacos , Endotelina-1 , Enzimas Convertidoras de Endotelina , Endotelinas/antagonistas & inhibidores , Endotelinas/farmacología , Metaloendopeptidasas , Profármacos/síntesis química , Profármacos/farmacología , Precursores de Proteínas/antagonistas & inhibidores , Precursores de Proteínas/farmacología , Ratas , Estereoisomerismo , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
A series of benzoxathiin SERAMs with bicyclic amine side chains was prepared. Minor modifications in the side chain resulted in significant effects on biological activity, especially in uterine tissue.