Design and synthesis of a novel non peptide CN-NFATc signaling inhibitor for tumor suppression in triple negative breast cancer.

The Ca2+/calmodulin-mediated phosphatase activity of calcineurin (CN) integrates calcium-mediated signaling with gene expression programs involved in the control of essential cellular processes in health and disease, such as the immune response and the pathogenesis of cancer progression and metastasis. In addition, CN is the target of the immunosuppressive drugs cyclosporine A (CsA) and FK-506 which are the cornerstone of immunosuppressant therapy. Unfortunately, long-term administration of these drugs results in severe side effects. Herein, we describe the design, synthesis and evaluation of new synthetic compounds that are capable of inhibiting NFATc activity in a dose-dependent manner, without interfering on CN phosphatase activity. These compounds were designed using the structure-based pharmacophore model of a peptide-derived PxIxIT sequence binding to calcineurin A subunit. Moreover, these compounds inhibit NFATc-dependent cytokine gene expression, secretion and proliferation of human T CD4+ cells. More importantly, compound 5a reduces tumor weight and shows a tendency to reduce tumor angiogenesis in an orthotopic immunocompetent mouse model of triple negative breast cancer, suggesting that 5a has tumor suppressor activity. These findings validate compound 5a as an agent with therapeutic activity against CN-NFATc and highlight its potential as a tool for drug development with therapeutic purposes.

Listeriosis. Estudio de 16 años en un hospital terciario en España / Listeriosis. A 16-year survey in a tertiary hospital in Spain

Objetivo: Revisar los casos de listeriosis recogidos en nuestro hospital durante los últimos 16 años. Métodos: Se revisaron retrospectivamente los casos de listeriosis recogidos en el Hospital de Cruces (Vizcaya, España), desde enero de 1990 hasta enero de 2006. Los pacientes se dividieron en 3 grupos: adultos no gestantes (38 pacientes, 63.3%), infección perinatal (7 gestantes y 11 neonatos, 30%) e infección pediátrica no perinatal (4 niños, 6.6%). Resultados: En el grupo de adultos el 89.4% tenía algún factor predisponente, predominando la neoplasia y la hepatopatía. En 17/38 hubo afectación del SNC (13 meningitis y 4 encefalitis) y en 16/38 sepsis. Otras manifestaciones fueron: peritonitis bacteriana espontánea (4 casos) y pericarditis (1 caso). La mortalidad fue del 29%. En los pacientes oncológicos la sepsis fue más frecuente que la enfermedad neurológica (p = 0.05) y la mortalidad fue superior que en otros enfermos crónicos (p = 0.003). En las gestantes la evolución fue buena y 4/7 tuvieron recién nacidos a término sanos. En los neonatos la infección fue de comienzo precoz en 10 casos, con diagnóstico de sepsis en el 60% y de meningitis en 40%. Fallecieron 2 neonatos (18%), ambos prematuros y con sepsis de comienzo precoz. En el grupo de listeriosis pediátrica no perinatal hubo 3 casos con meningitis y uno con invaginación intestinal y aislamiento de Listeria en adenopatía mesentérica, todos con evolución favorable. La mortalidad global fue del 21.6%. El serotipo predominante fue el 4b. Conclusiones: Las infecciones por L. monocytogenes se asocian a una alta morbi-mortalidad. Los factores predisponentes han sido determinantes en la evolución de los pacientes.