A novel monthly dosing regimen of risedronate for the treatment of postmenopausal osteoporosis: 2-year data.

This 2-year trial evaluated the efficacy and tolerability of a monthly oral regimen of risedronate. Postmenopausal women with osteoporosis were randomly assigned to double-blind treatment with risedronate 75 mg on 2 consecutive days each month (2CDM) or 5 mg daily. The primary end point was the percentage change from baseline in lumbar spine bone mineral density (BMD) at 12 months. Secondary end points included the change in BMD of the lumbar spine and proximal femur and in bone turnover markers as well as the number of subjects with at least one new vertebral fracture over 24 months. Among 1,229 patients who were randomized and received at least one dose of risedronate, lumbar spine BMD was increased in both treatment groups: mean percentage change from baseline was 4.2 ± 0.19 and 4.3 ± 0.19 % in the 75 mg 2CDM and 5 mg daily groups, respectively, at month 24. The treatment difference was 0.17 (95 % confidence interval -0.35 to 0.68). There were no statistically significant differences between treatment groups on any secondary efficacy parameters. Both treatment regimens were well tolerated. Risedronate 75 mg 2CDM was noninferior in BMD efficacy and did not show a difference in tolerability compared to 5 mg daily after 24 months of treatment in women with postmenopausal osteoporosis. This monthly regimen may provide a more convenient dosing schedule to some patients with postmenopausal osteoporosis.

Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis.

BACKGROUND: A single infusion of intravenous zoledronic acid decreases bone turnover and improves bone density at 12 months in postmenopausal women with osteoporosis. We assessed the effects of annual infusions of zoledronic acid on fracture risk during a 3-year period. METHODS: In this double-blind, placebo-controlled trial, 3889 patients (mean age, 73 years) were randomly assigned to receive a single 15-minute infusion of zoledronic acid (5 mg) and 3876 were assigned to receive placebo at baseline, at 12 months, and at 24 months; the patients were followed until 36 months. Primary end points were new vertebral fracture (in patients not taking concomitant osteoporosis medications) and hip fracture (in all patients). Secondary end points included bone mineral density, bone turnover markers, and safety outcomes. RESULTS: Treatment with zoledronic acid reduced the risk of morphometric vertebral fracture by 70% during a 3-year period, as compared with placebo (3.3% in the zoledronic-acid group vs. 10.9% in the placebo group; relative risk, 0.30; 95% confidence interval [CI], 0.24 to 0.38) and reduced the risk of hip fracture by 41% (1.4% in the zoledronic-acid group vs. 2.5% in the placebo group; hazard ratio, 0.59; 95% CI, 0.42 to 0.83). Nonvertebral fractures, clinical fractures, and clinical vertebral fractures were reduced by 25%, 33%, and 77%, respectively (P<0.001 for all comparisons). Zoledronic acid was also associated with a significant improvement in bone mineral density and bone metabolism markers. Adverse events, including change in renal function, were similar in the two study groups. However, serious atrial fibrillation occurred more frequently in the zoledronic acid group (in 50 vs. 20 patients, P<0.001). CONCLUSIONS: A once-yearly infusion of zoledronic acid during a 3-year period significantly reduced the risk of vertebral, hip, and other fractures. (ClinicalTrials.gov number, NCT00049829.)

Efficacy and safety of risedronate 150 mg once a month in the treatment of postmenopausal osteoporosis.

INTRODUCTION: Risedronate has been shown to be effective in the treatment of postmenopausal osteoporosis when given orally in daily or weekly doses or on 2 consecutive days per month. This randomized, double-blind, multi-center study was designed to assess the efficacy and safety of a single 150 mg risedronate once-a-month oral dose compared with the 5 mg daily regimen. METHODS: Women with postmenopausal osteoporosis were randomly assigned to receive risedronate 5 mg daily (n=642) or 150 mg once a month (followed by daily placebo) (n=650) in a double-blind fashion for 2 years. Study drug was taken on an empty stomach at least 30 min before breakfast. Bone mineral density, bone turnover markers, fractures, and adverse events were evaluated. The primary efficacy endpoint was the mean percent change from baseline in lumbar spine bone mineral density after 1 year. RESULTS: 538 patients in the daily group (83.8%) and 556 patients in the once-a-month group (85.5%) completed 1 year. The mean percent change in lumbar spine bone mineral density was 3.4% (95% confidence interval, 3.03% to 3.82%) in the daily group and 3.5% (95% confidence interval, 3.15% to 3.93%) in the once-a-month group. The difference between groups was -0.1% (95% confidence interval, -0.51% to 0.27%). The once-a-month regimen was determined to be non-inferior to the daily regimen based on prospectively defined criteria. The mean percent changes in bone mineral density at sites in the hip (total proximal femur, femoral neck, femoral trochanter) were also similar in both dose groups, as were the changes in biochemical markers of bone turnover. The incidence of adverse events, adverse events leading to withdrawal, and upper gastrointestinal tract adverse events were similar in the 2 treatment groups. Both regimens were well tolerated; the percent of patients who withdrew from treatment as a result of an adverse event was 9.5% in the daily group and 8.6% in the once-a-month group. CONCLUSIONS: Risedronate 150 mg once a month is similar in efficacy and safety to daily dosing and may provide an alternative for patients who prefer once-a-month oral dosing.

The effect of 3 versus 6 years of zoledronic acid treatment of osteoporosis: a randomized extension to the HORIZON-Pivotal Fracture Trial (PFT).

Zoledronic acid 5 mg (ZOL) annually for 3 years reduces fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis. To investigate long-term effects of ZOL on bone mineral density (BMD) and fracture risk, the Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic acid Once Yearly-Pivotal Fracture Trial (HORIZON-PFT) was extended to 6 years. In this international, multicenter, double-blind, placebo-controlled extension trial, 1233 postmenopausal women who received ZOL for 3 years in the core study were randomized to 3 additional years of ZOL (Z6, n = 616) or placebo (Z3P3, n = 617). The primary endpoint was femoral neck (FN) BMD percentage change from year 3 to 6 in the intent-to-treat (ITT) population. Secondary endpoints included other BMD sites, fractures, biochemical bone turnover markers, and safety. In years 3 to 6, FN-BMD remained constant in Z6 and dropped slightly in Z3P3 (between-treatment difference = 1.04%; 95% confidence interval 0.4 to 1.7; p = 0.0009) but remained above pretreatment levels. Other BMD sites showed similar differences. Biochemical markers remained constant in Z6 but rose slightly in Z3P3, remaining well below pretreatment levels in both. New morphometric vertebral fractures were lower in the Z6 (n = 14) versus Z3P3 (n = 30) group (odds ratio = 0.51; p = 0.035), whereas other fractures were not different. Significantly more Z6 patients had a transient increase in serum creatinine >0.5 mg/dL (0.65% versus 2.94% in Z3P3). Nonsignificant increases in Z6 of atrial fibrillation serious adverse events (2.0% versus 1.1% in Z3P3; p = 0.26) and stroke (3.1% versus 1.5% in Z3P3; p = 0.06) were seen. Postdose symptoms were similar in both groups. Reports of hypertension were significantly lower in Z6 versus Z3P3 (7.8% versus 15.1%, p < 0.001). Small differences in bone density and markers in those who continued versus those who stopped treatment suggest residual effects, and therefore, after 3 years of annual ZOL, many patients may discontinue therapy up to 3 years. However, vertebral fracture reductions suggest that those at high fracture risk, particularly vertebral fracture, may benefit by continued treatment.

Five years of denosumab exposure in women with postmenopausal osteoporosis: results from the first two years of the FREEDOM extension.

The 3-year FREEDOM trial assessed the efficacy and safety of 60 mg denosumab every 6 months for the treatment of postmenopausal women with osteoporosis. Participants who completed the FREEDOM trial were eligible to enter an extension to continue the evaluation of denosumab efficacy and safety for up to 10 years. For the extension results presented here, women from the FREEDOM denosumab group had 2 more years of denosumab treatment (long-term group) and those from the FREEDOM placebo group had 2 years of denosumab exposure (cross-over group). We report results for bone turnover markers (BTMs), bone mineral density (BMD), fracture rates, and safety. A total of 4550 women enrolled in the extension (2343 long-term; 2207 cross-over). Reductions in BTMs were maintained (long-term group) or occurred rapidly (cross-over group) following denosumab administration. In the long-term group, lumbar spine and total hip BMD increased further, resulting in 5-year gains of 13.7% and 7.0%, respectively. In the cross-over group, BMD increased at the lumbar spine (7.7%) and total hip (4.0%) during the 2-year denosumab treatment. Yearly fracture incidences for both groups were below rates observed in the FREEDOM placebo group and below rates projected for a "virtual untreated twin" cohort. Adverse events did not increase with long-term denosumab administration. Two adverse events in the cross-over group were adjudicated as consistent with osteonecrosis of the jaw. Five-year denosumab treatment of women with postmenopausal osteoporosis maintained BTM reduction and increased BMD, and was associated with low fracture rates and a favorable risk/benefit profile.

Once-yearly zoledronic acid and days of disability, bed rest, and back pain: randomized, controlled HORIZON Pivotal Fracture Trial.

The objective of this study was to determine the effect of once-yearly zoledronic acid on the number of days of back pain and the number of days of disability (ie, limited activity and bed rest) owing to back pain or fracture in postmenopausal women with osteoporosis. This was a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial in 240 clinical centers in 27 countries. Participants included 7736 postmenopausal women with osteoporosis. Patients were randomized to receive either a single 15-minute intravenous infusion of zoledronic acid (5 mg) or placebo at baseline, 12 months, and 24 months. The main outcome measures were self-reported number of days with back pain and the number of days of limited activity and bed rest owing to back pain or a fracture, and this was assessed every 3 months over a 3-year period. Our results show that although the incidence of back pain was high in both randomized groups, women randomized to zoledronic acid experienced, on average, 18 fewer days of back pain compared with placebo over the course of the trial (p = .0092). The back pain among women randomized to zoledronic acid versus placebo resulted in 11 fewer days of limited activity (p = .0017). In Cox proportional-hazards models, women randomized to zoledronic acid were about 6% less likely to experience 7 or more days of back pain [relative risk (RR) = 0.94, 95% confidence interval (CI) 0.90-0.99] or limited activity owing to back pain (RR = 0.94, 95% CI 0.87-1.00). Women randomized to zoledronic acid were significantly less likely to experience 7 or more bed-rest days owing to a fracture (RR = 0.58, 95% CI 0.47-0.72) and 7 or more limited-activity days owing to a fracture (RR = 0.67, 95% CI 0.58-0.78). Reductions in back pain with zoledronic acid were independent of incident fracture. Our conclusion is that in women with postmenopausal osteoporosis, a once-yearly infusion with zoledronic acid over a 3-year period significantly reduced the number of days that patients reported back pain, limited activity owing to back pain, and limited activity and bed rest owing to a fracture.

La importancia del compromiso vertebral en la enfermedad de Paget / Vertebral compromised in Paget's disease

La enfermedad ósea de Paget (EP) se caracteriza por un trastorno focal de esqueleto, inicialmente determinado por una excesiva resorción del hueso y una subsiguiente formación exagerada, adoptando finalmente una configuración histológica típica denominada "en mosaico". Macroscópicamente el hueso se deforma y sus diámetros se agrandan, resultando un hueso de mayor tamaño, muy vascularizado y de estructura desordenada. La anormalidad parece estar en la regulación de los osteoclastos, que están aumentados en número y tamaño. La ubicación más frecuente es el esqueleto axial, especialmente la pelvis, el sacro, la columna lumbar y el cráneo. En nuestra población de pacientes con EP detectamos un compromiso vertebral en el 47% de los pacientes que habíamos calificado previamente con monostóticos y en el 36.8% de los pacientes con EP poliostótica. El compromiso vertebral puede afectar la médula espinal por compromiso de la circulación, generando cuadriparesia o paraparesia, dependiendo del nivel vertebral afectado. La hipótesis sugerida de dicha afectación es el robo o atrapamiento vascular. Esto explica la importancia de medicar tempranamente a los pacientes con compromiso vertebral, ya que estos problemas neurológicos revierten drásticamente con el hoy simple y adecuado tratamiento médico de la EP.

Comprueban la utilidad de la resonancia mágnetica en la enfermedad ósea de Gaucher / Magnetic resonance imaging in Gaucher bone disease

La enfermedad de Gaucher (EG) tipo I es la más frecuente de las enfermedades de depósito lisosomal, causada por la deficiencia de glucocerebrosidada (beta-glucosidada ácida) que se hereda de forma autosómica. Las manifestaciones esqueléticas se observan en el 70% al 100% de los pacientes. La radiología convencional no es suficiente para detectar la infiltración y extensión de la enfermedad en la médula ósea mientras que la resonancia magnética nuclear (RMN) permite su detección temprana. El contenido graso de la médula ósea es reemplazado por el depósito de glucocerebrósidos, generando una hipointensidad medular que puede ser homogénea o heterogénea. OBJETIVO: valorar la utilidad de la RMN en la detección de la infiltración medular temprana, en la EG tipo I con radiología normal. MATERIAL Y MÉTODO: se evaluaron 18 pacientes con radiología de columna y fémur. En 5 pacientes sin lesiones radiográficas se realizó RMN de ambos fémures completos para evaluar la infiltración medular. Estas pacientes se encontraban bajo terapia de reemplazo enzimático con imiglucerasa, dosis promedio 40 U/kg/14 días (20-60). RESULTADOS: Dos pacientes presentaron RMN normales y tres tenían afección de la médula ósea compatible con infiltración medular y crisis de dolor óseo. CONCLUSIÓN: la RMN es una herramienta muy útil en la detección de infiltración medular en pacientes con EG tipo I con radiología normal.

Podemos seguir vinculando al prurito en hemodiálisis con hipertiroidismo?: resultado de un estudio prospectivo / Should can to follow linking at the pruritus in hemodialysis with hyperthyiroidism?: outcome of the prospective trial

El prurito es un síntoma frecuente en los pacientes portadores de Insuficiencia Renal Crónica, en especial aquellos que presentan síndrome úremico y/o son tratados mediante hemodiálisis de mantenimiento (HM). Su etiología, patogenia y tratamiento son motivo de controversia y en tal sentido se diseñó un estudio prospectivo que permitiera analizar las diferencias entre pacientes con y sin prurito y determinar si los factores clásicamente imputados como patogenéticos, tenían alguna relación estadística con el síntoma. En una población de 94 pacientes en HM se investigó la presencia de prurito mediante un interrogatorio dirigido; 52 de ellos (55 ciento por ciento) presentaban prurito (actual o pasado) y sólo en el 17,3 ciento por ciento de los casos el síntoma pudo atribuirse a una causa concreta: diabetes mellitus (10 ciento por ciento); producto fosfocálcico elevado (6 ciento por ciento) y en un caso a escabiosis. Los valores séricos de fósforo, calcio, fosfatasa alcalina y parathormona medio molecular (RIA) no mostraron correlación con la aparición de prurito, ni hubo diferencias significativas entre los parámetros de laboratorio de pacientes con y sin prurito. Los únicos factores que mostraron una relación estadísticamente significativa fueron el tiempo de tratamiento mediante HM y la existencia de diabetes. La mayor incidencia de prurito en los pacientes con más tiempo en HM podría vincularse a factores tales como "vasculopatía urémica", sensibilización ante diversos materiales y/o fármacos utilizados en diálisis durante períodos prolongados o a amiloidosis con depósito de B2-microglobulina. Nuestros resultados confirman que la etiología del prurito en HM sigue siendo motivo de controversia y se contrapone con la frecuente vinculación entre prurito e hiperparatiroidismo secundario severo, hiperfosfatemia o producto P x Ca elevado

Osteoporosis inducida por corticoides / Glucocorticoid induced osteoporosis

La asociación entre el uso de glucocorticoides (GC) y osteoporosis (OP) es conocida desde 1932, cuando Cushing incluyó la OP como rasgo del síndrome que lleva su nombre. Los GC tienen múltiples efectos sobre la respuesta inmune: acción anti-inflamatoria e inmunosupresora. La pérdida ósea es un efecto frecuente de la terapia prolongada con GC. Éstos afectan el metabolismo óseo a través de varios caminos: indirectos por efectos sobre absorción de calcio y directos por acción sobre los osteoclastos (OC) y los osteoblastos (OB). Los GC incrementan la resorción ósea por estimulación de la osteoclastogénesis (OCL), por incremento del factor de diferenciación del osteoclasto (FDOC) y por la disminución de la osteoprotegerina (OPG); inhiben la formación ósea por disminución de formación y función del OB y por disminución de la síntesis y actividad de factores producidos localmente tales como factor de crecimiento insulina like, factor de crecimiento derivado de plaquetas y otras citoquinas, e inducción de muerte celular osteoblástica por apoptosis. El mecanismo de acción de los GC en el hueso y su patogénesis no está aún totalmente dilucidado. La siguiente revisión se enfoca en la fisiopatología, diagnóstico, monitoreo, prevención, guías y tratamiento de la osteoporosis inducida por corticoides

Nuevas fracturas vertebrales y no vertebrales en 871 mujeres/ano tratadas con pamidronato oral y suplementos de calcio y vitamina D / New spine and non-spine fractures in 871 women/year treated with oral pamidronate plus calcium and vitamin D supplements

En una muestra de 871,3 pacientes/ano, compuesta por 205 mujeres post-menopßusicas, con osteoporosis, se evaluó la modificación de la talla, las variaciones de densidad mineral ósea (DMO) y principalmente la detección de nuevas fracturas en relación a los 1.673 episodios de caída registrados. Todas las pacientes recibieron pamidronato oral a bajas dosis, 100mg/día y suplementos de calcio, 1g/día y vitamina D equivalente a 400-1.200 UI/día. En un subgrupo de pacientes, seguidos por 2 años, se registraron aumentos en la DMO de columna lumbar antero-posterior del 5,3 + 1,0 por ciento (n:48; p<0,001); y de cuello de fémur del 6,3 + 7,0 por ciento (n:32; p<0,001). El porcentaje de pacientes en quienes se observó un aumento en la DMO fue del 90 y 78 por ciento respectivamente. Considerando la totalidad de la muestra se halló disminución de la talla en solo 12 pacientes (5.9 por ciento). Durante el período de observación las fracturas fueron diagnosticadas radiológicamente y sus frecuencias, con respecto a los episodios de caída, fueron las siguientes: vertebrales 47 (2,8 por ciento), de antebrazo 29 (1,7 por ciento) y 2 fracturas de cuello femoral (0,12 por ciento). Al comparar la frecuencia de fracturas con la de un control histórico, de individuos no tratados (Cummings SR et al, 1994) se encontró una diferencia estadísticamente significativa (p<0,01) a favor de quienes recibieron el bisfosfonato.

Utilidad clínica de la determinación de PTH sérica en los pacientes en hemodiálisis de mantenimiento, utilizando un antisuero medio molecular/carboxilo terminal / Clinical utility of the determination of serum PTH in patients in hemodialysis of maintenance, using an antiserum mid-molecular/carboxy-terminal

Para evaluar el grado de hiperparatiroidismo o secundario se efectuaron dosajes de PTH sérica en 106 pacientes (70 hombres y 36 mujeres) en HDM, cuyas edades oscilaban entre 20 y 84 años y presentaban una permanencia promedio en HDM de 37,8 meses. El dosaje de PTH se efectuó con el antisuero CH-9, que reconoce los fragmentos medio-molecular y carboxilo-terminal de la molécula. El fragmento medio-molecular 43-68 se utilizó como trazador radioactivo y standard, expresándose los resultados como PTH-MM equivalente. La recuperación esquelética del hiperparatiroidismo secundario se estimó a través de las mediciones de fosfatasa alcalina y el grado de resorción subperióstica en la radiografía de manos. Los valores promedio obtenido de PTH-MM sin distinción de sexo fueron de 3.900 ñ 430 pg/ml, con un rango de 200-20.000 pg/ml. Los niveles de PTH no se correlacionaron con la calcemia total y el calcio iónico. En cambio se correlacionaron en forma significativa con los meses en HDM (p <0,01), el nivel de fosfatemia (p <0,05), el grado de lesión ósea en la radiografía de manos (p <0,01> y la fosfatasa alcalina (p <0,01). Los pacientes con lesiones óseas específicas de hiperparatiroidismo secundario mostraron un nivel medio de PTH-MM circulante de 12.160 pg/ml, significativamente mayor que los niveles de los pacientes sin lesiones específicas. En base a los datos obtenidos, la Tabla 3 indica una relación aproximada entre los niveles de PTH circulante y el grado de hiperparatiroidismo secundario en los pacientes en HDM. La medición confiable de la PTH y los valores de referencia adecuados pueden faciliater la prevlencia del desarrollo del hiperparatiroidismo secundario grave en estos pacientes

Calcificaciones metastáticas masivas en hemodiálisis de mantenimiento: una complicación potencialmente evitable? / Mass metastatics calcifications in maintenance hemodialysis: a potentially preventable complication?

La calcificación metastática ocurre frecuentemente en paciente con insuficiencia renal crónica en hemodiálisis de mantenimiento (HN). Existe dos variedades de la misma: a) calcificación visceral: pulmón, corazón, riñones, cerebro; b) calcificación no visceral: 1-arteria, ojo, piel; 2-tumoral: articular, periarticular y tejido subcutáneo. Referimos el caso de una paciente en quien se observó la infrecuente asociación de ambos tipos de calcificación. Se presentan la evolución radiológica y las tomografías computadas que se efectuaron para realizar el diagnóstico y diagnósticos diferenciales y los datos clínicos que acompañaron esas manifestaciones. Sobre la base de este caso clínico se realizan los mecanismos fisiopatogénicos de la calcificación visceral y no visceral. Se destaca la progresiva evolución del hiperparatiroidismo secundario como responsable del aumento del producto fosfocálcico en una paciente que no cumplía con la medicación instituída, lo que motivó la progresión de las calcificaciones no viscerales. Se sugiere como posible tratamiento el control de los niveles de fosfatemia a fin de disminuir el depósito de sales de calcio y sus complicaciones en el área no visceral y la necesidad de tener en cuenta a la calcificación visceral en el diagnóstico diferencial de la enfermedad cardíaca o respiratoria del paciente en HM