RESUMEN
Pursuing our efforts in designing 5-pyrimidylhydroxamic acid anti-cancer agents, we have identified a new series of potent histone deacetylase (HDAC) inhibitors. These compounds exhibit enzymatic HDAC inhibiting properties with IC(50) values in the nanomolar range and inhibit tumor cell proliferation at similar levels. Good solubility, moderate bioavailability, and promising in vivo activity in xenograft model made this series of compounds interesting starting points to design new potent HDAC inhibitors.
Asunto(s)
Antineoplásicos/química , Inhibidores de Histona Desacetilasas/química , Histona Desacetilasas/química , Ácidos Hidroxámicos/química , Animales , Antineoplásicos/síntesis química , Antineoplásicos/farmacología , Línea Celular Tumoral , Proliferación Celular , Diseño de Fármacos , Inhibidores de Histona Desacetilasas/síntesis química , Inhibidores de Histona Desacetilasas/farmacología , Histona Desacetilasas/metabolismo , Ácidos Hidroxámicos/síntesis química , Ácidos Hidroxámicos/farmacología , Ratones , Ratones Desnudos , Ratas , Ratas Sprague-Dawley , Relación Estructura-Actividad , Ensayos Antitumor por Modelo de XenoinjertoRESUMEN
Based on the structure of R115777 (tipifarnib, Zarnestra), a series of farnesyltransferase inhibitors have been synthesized by modification of the 2-quinolinone motif and transposition of the 4-chlorophenyl ring to the imidazole or its replacement by 5-membered rings. This has yielded a novel series of potent farnesyltransferase inhibitors.
Asunto(s)
Antineoplásicos/farmacología , Inhibidores Enzimáticos/farmacología , Farnesiltransferasa/antagonistas & inhibidores , Quinolonas/farmacología , Antineoplásicos/química , Inhibidores Enzimáticos/química , Espectroscopía de Resonancia Magnética , Modelos Moleculares , Estructura Molecular , Quinolonas/químicaRESUMEN
A series of pyrimidyl-5-hydroxamic acids was prepared for evaluation as inhibitors of histone deacetylase (HDAC). Amino-2-pyrimidinyl can be used as a linker to provide HDAC inhibitors of good enzymatic potency.
Asunto(s)
Inhibidores Enzimáticos/síntesis química , Inhibidores de Histona Desacetilasas , Ácidos Hidroxámicos/síntesis química , Ácidos Hidroxámicos/farmacología , Pirimidinas/síntesis química , Pirimidinas/farmacología , Proliferación Celular/efectos de los fármacos , Inhibidores Enzimáticos/química , Inhibidores Enzimáticos/farmacología , Femenino , Células HeLa , Humanos , Ácidos Hidroxámicos/química , Concentración 50 Inhibidora , Espectroscopía de Resonancia Magnética , Estructura Molecular , Pirimidinas/química , Espectrometría de Masa por Ionización de ElectrosprayRESUMEN
Replacement of the 1-methylimidazol-5-yl moiety in the farnesyltransferase inhibitor ZARNESTRA series by a 4-methyl-1,2,4-triazol-3-yl group gave us compounds with similar structure-activity relationship profiles showing that this triazole is potentially a good surrogate to imidazole for farnesyltransferase inhibition.
Asunto(s)
Transferasas Alquil y Aril/antagonistas & inhibidores , Inhibidores Enzimáticos/síntesis química , Compuestos Heterocíclicos/síntesis química , Quinolonas/síntesis química , Quinolonas/farmacología , Triazoles/síntesis química , Administración Oral , Animales , Antineoplásicos/síntesis química , Antineoplásicos/farmacología , División Celular/efectos de los fármacos , Inhibidores Enzimáticos/administración & dosificación , Inhibidores Enzimáticos/química , Inhibidores Enzimáticos/farmacología , Farnesiltransferasa , Compuestos Heterocíclicos/administración & dosificación , Compuestos Heterocíclicos/química , Compuestos Heterocíclicos/farmacología , Humanos , Cinética , Ratones , Microsomas Hepáticos/efectos de los fármacos , Microsomas Hepáticos/metabolismo , Modelos Moleculares , Conformación Molecular , Quinolonas/administración & dosificación , Relación Estructura-Actividad , Triazoles/química , Triazoles/farmacologíaRESUMEN
The evaluation of structure-activity relationships associated with the modification of the R115777 quinolinone ring moiety displaying potent in vitro inhibiting activity is described.
Asunto(s)
Transferasas Alquil y Aril/antagonistas & inhibidores , Antineoplásicos/síntesis química , Azepinas/síntesis química , Quinazolinas/química , Quinolonas/química , Animales , Antineoplásicos/farmacología , Azepinas/química , Azepinas/farmacología , Farnesiltransferasa , Humanos , Técnicas In Vitro , Indicadores y Reactivos , Ratones , Microsomas Hepáticos/efectos de los fármacos , Microsomas Hepáticos/metabolismo , Quinazolinas/síntesis química , Quinazolinas/farmacología , Quinolonas/síntesis química , Quinolonas/farmacología , Relación Estructura-Actividad , Ensayos Antitumor por Modelo de XenoinjertoRESUMEN
A series of (4-chlorophenyl)-alpha-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)azoloquinolines and -quinazolines was prepared. These compounds displayed potent Farnesyl Protein Transferase inhibitory activity and tetrazolo[1,5-a]quinazolines are promising agents for oral in vivo inhibition.