RESUMEN
COVID-19 vaccines were originally designed based on the ancestral Spike protein, but immune escape of emergent Variants of Concern (VOC) jeopardized their efficacy, warranting variant-proof vaccines. Here, we used preclinical rodent models to establish the cross-protective and cross-neutralizing capacity of adenoviral-vectored vaccines expressing VOC-matched Spike. CoroVaxG.3-D.FR, matched to Delta Plus Spike, displayed the highest levels of nAb to the matched VOC and mismatched variants. Cross-protection against viral infection in aged K18-hACE2 mice showed dramatic differences among the different vaccines. While Delta-targeted vaccines fully protected mice from a challenge with Gamma, a Gamma-based vaccine offered only partial protection to Delta challenge. Administration of CorovaxG.3-D.FR in a prime/boost regimen showed that a booster was able to increase the neutralizing capacity of the sera against all variants and fully protect aged K18-hACE2 mice against Omicron BA.1, as a BA.1-targeted vaccine did. The neutralizing capacity of the sera diminished in all cases against Omicron BA.2 and BA.5. Altogether, the data demonstrate that a booster with a vaccine based on an antigenically distant variant, such as Delta or BA.1, has the potential to protect from a wider range of SARS-CoV-2 lineages, although careful surveillance of breakthrough infections will help to evaluate combination vaccines targeting antigenically divergent variants yet to emerge.
RESUMEN
The disease named COVID-19, caused by the SARS-CoV-2 coronavirus, is currently generating a global pandemic. Vaccine development is no doubt the best long-term immunological approach, but in the current epidemiologic and health emergency there is a need for rapid and effective solutions. Convalescent plasma is the only antibody-based therapy available for COVID-19 patients to date. Equine polyclonal antibodies (EpAbs) put forward a sound alternative. The new generation of processed and purified EpAbs containing highly purified F(ab')2 fragments demonstrated to be safe and well tolerated. EpAbs are easy to manufacture allowing a fast development and scaling up for a treatment. Based on these ideas, we present a new therapeutic product obtained after immunization of horses with the receptor-binding domain of the viral Spike glycoprotein. Our product shows around 50 times more potency in in vitro seroneutralization assays than the average of convalescent plasma. This result may allow us to test the safety and efficacy of this product in a phase 2/3 clinical trial to be conducted in July 2020 in the metropolitan area of Buenos Aires, Argentina.
La enfermedad denominada COVID-19 es causada por el coronavirus SARS-CoV-2 y es actualmente considerada una pandemia a nivel global. El desarrollo de vacunas es sin duda la mejor estrategia a largo plazo, pero debido a la emergencia sanitaria, existe una necesidad urgente de encontrar soluciones rápidas y efectivas para el tratamiento de la enfermedad. Hasta la fecha, el uso de plasma de convalecientes es la única inmunoterapia disponible para pacientes hospitalizados con COVID-19. El uso de anticuerpos policlonales equinos (EpAbs) es otra alternativa terapéutica interesante. La nueva generación de EpAbs incluyen el procesamiento y purificación de los mismos y la obtención de fragmentos F(ab')2 con alta pureza y un excelente perfil de seguridad en humanos. Los EpAbs son fáciles de producir, lo cual permite el desarrollo rápido y la elaboración a gran escala de un producto terapéutico. En este trabajo mostramos el desarrollo de un suero terapéutico obtenido luego de la inmunización de caballos utilizando el receptor-binding domain de la glicoproteína Spike del virus. Nuestro producto mostró ser alrededor de 50 veces más potente en ensayos de seroneutralización in vitro que el promedio de los plasmas de convalecientes. Estos resultados nos permitirían testear la seguridad y eficacia de nuestro producto en ensayos clínicos de fase 2/3 a realizarse a partir de julio de 2020 en la zona metropolitana de Buenos Aires, Argentina.
Asunto(s)
Anticuerpos Antivirales , Infecciones por Coronavirus/terapia , Sueros Inmunes/inmunología , Fragmentos Fab de Inmunoglobulinas/aislamiento & purificación , Inmunoglobulina G/aislamiento & purificación , Pandemias , Neumonía Viral , Glicoproteína de la Espiga del Coronavirus , Animales , Anticuerpos Antivirales/química , Anticuerpos Antivirales/inmunología , Anticuerpos Antivirales/aislamiento & purificación , Argentina , Betacoronavirus , COVID-19 , Caballos , Humanos , Inmunización Pasiva , Fragmentos Fab de Inmunoglobulinas/química , Inmunoglobulina G/química , Pruebas de Neutralización , SARS-CoV-2 , Sueroterapia para COVID-19RESUMEN
The disease named COVID-19, caused by the SARS-CoV-2 coronavirus, is currently generating a global pandemic. Vaccine development is no doubt the best long-term immunological approach, but in the current epidemiologic and health emergency there is a need for rapid and effective solutions. Convalescent plasma is the only antibody-based therapy available for COVID-19 patients to date. Equine polyclonal antibodies (EpAbs) put forward a sound alternative. The new generation of processed and purified EpAbs containing highly purified F(ab)2 fragments demonstrated to be safe and well tolerated. EpAbs are easy to manufacture allowing a fast development and scaling up for a treatment. Based on these ideas, we present a new therapeutic product obtained after immunization of horses with the receptor-binding domain of the viral Spike glycoprotein. Our product shows around 50 times more potency in in vitro seroneutralization assays than the average of convalescent plasma. This result may allow us to test the safety and efficacy of this product in a phase 2/3 clinical trial to be conducted in July 2020 in the metropolitan area of Buenos Aires, Argentina.
La enfermedad denominada COVID-19 es causada por el coronavirus SARS-CoV-2 y es actualmente considerada una pandemia a nivel global. El desarrollo de vacunas es sin duda la mejor estrategia a largo plazo, pero debido a la emergencia sanitaria, existe una necesidad urgente de encontrar soluciones rápidas y efectivas para el tratamiento de la enfermedad. Hasta la fecha, el uso de plasma de convalecientes es la única inmunoterapia disponible para pacientes hospitalizados con COVID-19. El uso de anticuerpos policlonales equinos (EpAbs) es otra alternativa terapéutica interesante. La nueva generación de EpAbs incluyen el procesamiento y purificación de los mismos y la obtención de fragmentos F(ab)2 con alta pureza y un excelente perfil de seguridad en humanos. Los EpAbs son fáciles de producir, lo cual permite el desarrollo rápido y la elaboración a gran escala de un producto terapéutico. En este trabajo mostramos el desarrollo de un suero terapéutico obtenido luego de la inmunización de caballos utilizando el receptor-binding domain de la glicoproteína Spike del virus. Nuestro producto mostró ser alrededor de 50 veces más potente en ensayos de seroneutralización in vitro que el promedio de los plasmas de convalecientes. Estos resultados nos permitirían testear la seguridad y eficacia de nuestro producto en ensayos clínicos de fase 2/3 a realizarse a partir de julio de 2020 en la zona metropolitana de Buenos Aires, Argentina.
Asunto(s)
Humanos , Animales , Fragmentos Fab de Inmunoglobulinas/aislamiento & purificación , Infecciones por Coronavirus/terapia , Sueros Inmunes/inmunología , Anticuerpos Antivirales/aislamiento & purificación , Anticuerpos Antivirales/inmunología , Anticuerpos Antivirales/química , Argentina , Inmunoglobulina G/aislamiento & purificación , Inmunoglobulina G/química , Fragmentos Fab de Inmunoglobulinas/química , Pruebas de Neutralización , Pandemias , Betacoronavirus , SARS-CoV-2 , COVID-19 , CaballosRESUMEN
This study was conducted as part of the Argentinean Influenza and other Respiratory Viruses Surveillance Network, in the context of the Global Influenza Surveillance carried out by the World Health Organization (WHO). The objective was to study the activity and the antigenic and genomic characteristics of circulating viruses for three consecutive seasons (2010, 2011 and 2012) in order to investigate the emergence of influenza viral variants. During the study period, influenza virus circulation was detected from January to December. Influenza A and B, and all current subtypes of human influenza viruses, were present each year. Throughout the 2010 post-pandemic season, influenza A(H1N1)pdm09, unexpectedly, almost disappeared. The haemagglutinin (HA) of the A(H1N1)pdm09 viruses studied were segregated in a different genetic group to those identified during the 2009 pandemic, although they were still antigenically closely related to the vaccine strain A/California/07/2009. Influenza A(H3N2) viruses were the predominant strains circulating during the 2011 season, accounting for nearly 76â% of influenza viruses identified. That year, all HA sequences of the A(H3N2) viruses tested fell into the A/Victoria/208/2009 genetic clade, but remained antigenically related to A/Perth/16/2009 (reference vaccine recommended for this three-year period). A(H3N2) viruses isolated in 2012 were antigenically closely related to A/Victoria/361/2011, recommended by the WHO as the H3 component for the 2013 Southern Hemisphere formulation. B viruses belonging to the B/Victoria lineage circulated in 2010. A mixed circulation of viral variants of both B/Victoria and B/Yamagata lineages was detected in 2012, with the former being predominant. A(H1N1)pdm09 viruses remained antigenically closely related to the vaccine virus A/California/7/2009; A(H3N2) viruses continually evolved into new antigenic clusters and both B lineages, B/Victoria/2/87-like and B/Yamagata/16/88-like viruses, were observed during the study period. The virological surveillance showed that the majority of the circulating strains during the study period were antigenically related to the corresponding Southern Hemisphere vaccine strains except for the 2012 A(H3N2) viruses.
Asunto(s)
Antígenos Virales/análisis , Genoma Viral , Virus de la Influenza A/clasificación , Virus de la Influenza A/aislamiento & purificación , Virus de la Influenza B/clasificación , Virus de la Influenza B/aislamiento & purificación , Gripe Humana/virología , Argentina/epidemiología , Glicoproteínas Hemaglutininas del Virus de la Influenza/genética , Humanos , Virus de la Influenza A/genética , Virus de la Influenza A/inmunología , Virus de la Influenza B/genética , Virus de la Influenza B/inmunología , Gripe Humana/epidemiología , Epidemiología Molecular , Datos de Secuencia Molecular , ARN Viral/genética , Análisis de Secuencia de ADNRESUMEN
Debido a que los brotes anuales de influenza en Argentina ocurren comúnmente entre mayo y septiembre, la vacuna producida en el hemisferio norte para ser administrada en el mismo durante los meses de octubre y noviembre podría encontrarse desfasada para nuestro país. Con los fines de determinar si las cepas circulares en Argentina se encuentran relacionadas cercanamente desde el punto de vista antigénico con las cepas que integran las vacunas administradas, se las comparó con los virus de influenza A (H3N2) aislados entre mayo de 1994 y diciembre de 1997. Los especímenes clínicos (9866) utilizados fueron aspirados nasofaríngeos de niños hospitalizados con infección respiratoria aguda baja e hisopados nasofaríngeos de adultos con síndrome gripal. El diagnóstico de laboratorio inicial fue realizado por inmunofluorescencia, seguido por el intento de aislamiento viral en células MDCK. Se detectaron 242 virus de influenza A que fueron subtipificados antigénicamente pro inhibición de la hemaglutación (IHA) con el equipo de reactivos para influenza distribuido por la OMS. Una fracción de los virus detectados fue analizada antigénicamente por el Centro Colaborador de la OMS, Una facción de los virus detectados fue analizada antigénicamente por el Centro Colaborador de la OMS, que funciona en el CDC de Atlanta, Estados Unidos. Los virus de Influenza A (H3N2) caracterizados que circularon en Argentina na durante los últimos 4 años se correlacionaron parcialmente con los antígenos presentes en las vacunas administradas entre 1994 y 1997. Algunos años, estas variantes antigénicas circularon tardíamente (octubre de 1994 y de 1997). Las mismas iniciaron los brotes epidémicos de los años siguientes, fueron las prevalentes durante los mismos y estuvieron presentes dos años después en la fórmula vacunal administrada en el hemisferio sur. Los resultados de la IHA de nuestros aislamientos mostraron una elevada respuesta específica con los antisueros homólogos y una menos específica (16-64 veces menor) con los antidueros producidos contra las cepas vacunales. Esto nos demuestra la necesidad de intensificar la vigilância de influenza desde el laboratorio para tratar de formular la vacuna más apropiada.