RESUMEN
BACKGROUND: Polyclonal rabbit antithymocyte globulins (ATGs) are commonly used in organ transplantation as induction. Anti- N -glycolylneuraminic acid carbohydrate antibodies which develop in response to rabbit carbohydrate antigens might lead to unwanted systemic inflammation. LIS1, the first new generation of antilymphocyte globulins (ALGs) derived from double knockout swine, lacking carbohydrate xenoantigens was already tested in nonhuman primates and rodent models. METHODS: This open-label, single-site, dose escalation, first-in-human, phase 1 study evaluated the safety, T cell depletion, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of LIS1. In an ascending dose cohort (nâ =â 5), a primary kidney transplant recipient at low immunologic risk (panel reactive antibody [PRA]â <â 20%), received LIS1 for 5 d at either 0.6, 1, 3, 6, or 8 mg/kg. After each patient completed treatment, the data safety monitoring board approved respective dose escalation. In the therapeutic dose cohort (nâ =â 5) in patients with PRA <50% without donor specific antibodies, 2 patients received 8 mg/kg and 3 patients 10 mg/kg. RESULTS: CD3 + T cell depletion <100/mm 3 at day 2 was observed in all patients who received 6, 8, and 10 mg/kg of LIS1. The terminal half-life of LIS1 was 33.7 d with linearity in its disposition. Lymphocyte repopulation was fast and pretransplant lymphocyte subpopulation counts recovered within 2-4 wk. LIS1 was well tolerated, neither cytokine release syndrome nor severe thrombocytopenia or leukopenia were noticed. Antibodies to LIS1 were not detected. CONCLUSIONS: In this first-in-human trial, genome-edited swine-derived polyclonal LIS1 ALG was well tolerated, did not elicit antidrug antibodies, and caused time-limited T cell depletion in low- and medium-risk kidney transplant recipients.
Asunto(s)
Suero Antilinfocítico , Trasplante de Riñón , Trasplante de Riñón/efectos adversos , Humanos , Animales , Suero Antilinfocítico/inmunología , Masculino , Persona de Mediana Edad , Porcinos , Femenino , Adulto , Linfocitos T/inmunología , Linfocitos T/efectos de los fármacos , Depleción Linfocítica/métodos , Rechazo de Injerto/inmunología , Rechazo de Injerto/prevención & control , Inmunosupresores/administración & dosificación , Inmunosupresores/uso terapéutico , Resultado del Tratamiento , GalactosiltransferasasRESUMEN
BACKGROUND: Polyclonal rabbit antithymocyte globulins (ATGs) are commonly used in organ transplantation as induction. Anti- N -glycolylneuraminic acid carbohydrate antibodies which develop in response to rabbit carbohydrate antigens might lead to unwanted systemic inflammation. LIS1, the first new generation of antilymphocyte globulins (ALGs) derived from double knockout swine, lacking carbohydrate xenoantigens was already tested in nonhuman primates and rodent models. METHODS: This open-label, single-site, dose escalation, first-in-human, phase 1 study evaluated the safety, T cell depletion, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of LIS1. In an ascending dose cohort (nâ =â 5), a primary kidney transplant recipient at low immunologic risk (panel reactive antibody [PRA]â <â 20%), received LIS1 for 5 d at either 0.6, 1, 3, 6, or 8 mg/kg. After each patient completed treatment, the data safety monitoring board approved respective dose escalation. In the therapeutic dose cohort (nâ =â 5) in patients with PRA <50% without donor specific antibodies, 2 patients received 8 mg/kg and 3 patients 10 mg/kg. RESULTS: CD3 + T cell depletion <100/mm 3 at day 2 was observed in all patients who received 6, 8, and 10 mg/kg of LIS1. The terminal half-life of LIS1 was 33.7 d with linearity in its disposition. Lymphocyte repopulation was fast and pretransplant lymphocyte subpopulation counts recovered within 2-4 wk. LIS1 was well tolerated, neither cytokine release syndrome nor severe thrombocytopenia or leukopenia were noticed. Antibodies to LIS1 were not detected. CONCLUSIONS: In this first-in-human trial, genome-edited swine-derived polyclonal LIS1 ALG was well tolerated, did not elicit antidrug antibodies, and caused time-limited T cell depletion in low- and medium-risk kidney transplant recipients.
Asunto(s)
Suero Antilinfocítico , Trasplante de Riñón , Trasplante de Riñón/efectos adversos , Humanos , Animales , Suero Antilinfocítico/inmunología , Masculino , Persona de Mediana Edad , Porcinos , Femenino , Adulto , Linfocitos T/inmunología , Linfocitos T/efectos de los fármacos , Depleción Linfocítica/métodos , Rechazo de Injerto/inmunología , Rechazo de Injerto/prevención & control , Inmunosupresores/administración & dosificación , Inmunosupresores/uso terapéutico , Resultado del Tratamiento , GalactosiltransferasasRESUMEN
Oito pacientes com articorpos reativos contra linfócitos B do doador foram transplantados. As rejeiçöes foram de caráter celular e precioses, näo tendo ocorrido rejeiçäo humoral. Apenas um paciente perdeu o enxero por rejeiçäo celular grave. A presença de linfocitotoxidade contra linfócitos B näo constitui na nossa experiência uma contra-indicaçäo para a realizaçäo do transplante renal, desde que a metologia empregada na execuçäo da prova cruzada seja criteriosa
Asunto(s)
Adulto , Persona de Mediana Edad , Humanos , Masculino , Femenino , Linfocitos B/inmunología , Riñón/trasplante , Suero Antilinfocítico/inmunología , Reacciones Cruzadas , Rechazo de Injerto , Inmunología del TrasplanteRESUMEN
El Factor Precoz de Preñez (EPF) es una proteína que se detecta en el suero de las hembras gestantes, en la mayoría de los mamíferos, en el período previo a la implantación del embrión. La actividad de dicho factor se pone de manifiesto mediante la técnica de inhibición de formación de rosetas (TIR). Después de la preincubación de los linfocitos con suero de cerdas no preñadas, el valor meduo del TIR fue de 10.80 ñ 0.32 con un límite superior de 11.44 paa un intervalo de confianza de 95%. Por lo tanto, todos los valores de TIR 12 fueron definidos como indicadores de actividad EPF. En linfocitos incubados en suero de cerdas gestantes, el valor promdeio de TIR aumentó significativamente 19.98 + 1.13 (p < 0.001). El 10% de las cerdas preñdas no evidenció actividad EPF. Una sola cerda vacía dió un valor de TIR=20. Este ensayo no es cuantitativo y la gran dispersión en los valores del TIR lo convierten en un método poco adecuado para el diagnóstico precoz de preñez. Sería de interés contar con una prueba rápida y segura que permitiera el diagnóstico de la gestación de manera precoz, como así también, un manejo racional de la hembra pocos días después del servicio o de la transferencia embrionaria
Asunto(s)
Animales , Masculino , Femenino , Embarazo , Técnicas In Vitro , Péptidos/sangre , Pruebas de Embarazo , Linfocitos/fisiología , Formación de Roseta , Suero Antilinfocítico/inmunología , PorcinosRESUMEN
Con objeto de conocer la frecuencia de infección por el virus asociado a la linfadenopatía/virus linfotrópico humano tipo-III de células (LAV/HTLV-III), en individuos de alto riesgo en México, se llevó a cabo la determinación de anticuerpos específicos en suero, por el método de ensayo inmunoenzimático (ELISA), en un grupo de homosexuales aparentemente sanos, y se comparó con las determinaciones de los pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y el complejo relacionado sintomático (CRESI) que se han atendido en el Instituto Nacional de la Nutrición "Salvador Zubirán" (INNSZ), hasta agosto de 1985. Se encontraron anticuerpos contra LAV/HTLV-III en 22.4% de 98 homosexuales asintomáticos; en 87.5% de 8 pacientes con CRESI y en 100% de 12 enfermos con SIDA. En los grupos control, 50/50 donadores de sangre no profesionales y en 13/14 pacientes con enfermedades autoinmunes y linfo-mieloproliferativas fueron negativos. Una enferma con lupus eritematoso sistémico activo tuvo anticuerpos contra LAV/HTLV-III. Se encontró asociación significativa con serología positiva, en los individuos altamente promiscuos, sólo en el grupo de homosexuales asintomáticos haciendo un ajuste para tiempo de vida sexual, así como en los que habían tenido relaciones sexuales con extranjeros, considerando la totalidad del grupo. Los resultados demuestran que la infección por el virus LAV/HTLV-III es frecuente en la población de homosexuales en México, e indica la necesidad de ampliar estos estudios y de establecer medidas de control
Asunto(s)
Adolescente , Adulto , Humanos , Masculino , Homosexualidad , VIH/inmunología , Ensayo de Inmunoadsorción Enzimática , México , Anticuerpos Antivirales/análisis , Linfadenopatía Inmunoblástica/diagnóstico , Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida/diagnóstico , Suero Antilinfocítico/inmunologíaRESUMEN
Pacientes portadores de lúpus eritematoso sistêmico (LES), caracterizados em relaçäo ao estadiamento clínico, em atividade e remisäo da doença, foram estudados quanto a presença de anticorpos linfocitotóxicos ciruclantes no soro, através da citoxicidade mediada por complemento (CMC). Soros de 35 pacientes (42 soros) foram testados contra painel de linfócitos periféricos de 31 indivíduos normais com tipagem para antígenos HLA classe I conhecidos (HLA A, B e C), e os experimentos executados em diferentes diluiçöes e temperaturas. As análises demonstraram que 66,66% dos soros apresentaram anticorpos linfocitotóxicos dirigidos contra células de pelo menos um dos doadores normais. A freqüência destes anticorpos mostrou significância estatística nos pacientes em atividade (80,95%) quando comparados aos em remissäo (52,38%). Doentes lúpicos que recebiam diferentes doses de corticosteróides foram separados em grupos, e concluímos que a CMC independe da quantidade de prednisona recebida pelos pacientes. Na maioria dos casos os anticorpos linfocitotóxicos näo estavam dirigidos contra os determinantes anigénicos de histocompatibilidade classe I, pois apenas 3 dos 42 soros reconheceram de forma constante células de doadores, especialmente os de antígenos HLA A1, A2, A3, A11, B5 e B35, permitindo inferir que outros marcadores da superfície linfocitária sejam os maiores pela CMC encontrada nos pacientes com LES. Neste estudo näo observamos variaçöes na identificaçäo dos anticorpos linfocitotóxicos quando executamos as reaçöes nas diferentes temperaturas (4- e 22-C)
Asunto(s)
Humanos , Masculino , Femenino , Suero Antilinfocítico/análisis , Antígenos de Histocompatibilidad Clase I/análisis , Lupus Eritematoso Sistémico/inmunología , Especificidad de Anticuerpos , Suero Antilinfocítico/inmunología , Pruebas Inmunológicas de Citotoxicidad , Antígenos de Histocompatibilidad Clase I/inmunología , Lupus Eritematoso Sistémico/tratamiento farmacológico , Prednisona/administración & dosificaciónRESUMEN
Se estudiaron los niveles de anticuerpos contra epítopes Gal Ó 1,3 Gal en 407 sueros humanos chagásicos (92) y no chagásicos (315), mediante la reacción de hemaglutinación con eritrocitos de conejo; con inmunoelectrotransferencia se investigó la reactividad de sueros con altos títulos de anticuerpos anti-Gal frente a antígenos de escherichia coli y serratia marcescens. Finalmente, utilizando un anticuerpo anti-Gal purificado se identificó epítopes Gal Ó 1,3 Gal en formas metacíclicas de 12 cepas altoandinas chilenas de trypanosoma cruzi. Entre los 92 sueros chagásicos, se demostró que en el 68,5 por ciento (63) de los menos chagásicos se detectó anticuerpos anti-Gal a títulos ò 1:1.600, mientras que entre los sueros no chagásicos, sólo el 15,6 por ciento (49) mostró respuesta anti-Gal a títulos similares. Estos datos sugieren que la determinación de estos anticuerpos podría contribuir a complementar el diagnóstico de la infección, especialmente cuando se establezcan títulos de corte ò 1:3.200. La inmunoelectrotransferencia mostró que sueros de personas infectadas con T. cruzi reconocen varios antígenos presentes en E. coli y S. marcescens, lo que refuerza la idea de que a lo menos en parte estas bacterias serían capaces de estimular estas respuestas. El análisis autorradiográfico utilizando anticuerpo anti-Gal purificado, mostró diferencias en la expresión de los epítopes Gal Ó 1,3 Gal en las diferentes cepas de T. cruzi. Estos resultados sugieren que los anticuerpos anti-Gal podrían tener real significado en los mecanismos de inmunidad natural y protección de la infección en chilenos infectados con T. cruzi
Asunto(s)
Humanos , Masculino , Femenino , Embarazo , Recién Nacido , Enfermedad de Chagas/inmunología , Inmunidad Innata , Suero Antilinfocítico/análisis , Trypanosoma cruzi/inmunología , Enfermedad de Chagas/sangre , Enfermedad de Chagas/diagnóstico , Epítopos/aislamiento & purificación , Escherichia coli/inmunología , Técnica del Anticuerpo Fluorescente , Inmunosupresores , Serratia marcescens/inmunología , Suero Antilinfocítico/inmunología , Pruebas de Hemaglutinación , Trypanosoma cruzi/aislamiento & purificaciónRESUMEN
Las pruebas cruzadas para detectar la presencia de anticuerpos linfocitotóxicos en el suero de candidatos a trasplante renal, son decisivas en el estudio pretrasplante. En el presente estudio se reportan los hallazgos en 97 pacientes con insificiencia renal crónica, candidatos a trasplantes y 127 posibles donantes vivos relacionados. Las pruebas incluyerón detección de anticuerpos antilifocitos T y B separadamente a 4,20 y 37 grados contra linfocitos del posible donante y contra las células autólogas. Se incluye además el tratamiento con ditiotreitol (DTT) para diferenciar entre los isotopos IgM e IgG. Los resultados muestran que 40.2 por ciento de los pacientes y 16.5 por ciento (p<=0.04) de los donantes clínicamente sanos tiene anticuerpos que pueden reaccionar con células alogénicas. Los aloanticuerpos se dectectaron en 38 por ciento de los pacientes. La mayoria de los anticuerpos estaban dirigidos contra los linfocitos B (71.7 por ciento) y correspondieron al isotipo IgM (66.7 por ciento), aunque tambien se detectaron tanto auto como aloanticuerpos IgG.No se detectó un efecto significativo de las trasfuciones o embarazos previos en el desarrollo de anticuerpos ni de aloanticuerpos. De otro lado se observó una frecuencia significativamente mayor (p=0.0009) de donantes intrafamiliares con autoanticuerpos positivos, en pacientes tambien positivos para autoanticuerpos que de receptores negativos para autoanticuerpos positivos que fueron trasplantados con riñones provenientes de sus donantes intrafamiliares o de cadáver, tienen sus injertos funcionantes hasta un año después. Los pacientes sin autoanticuerpos presentaron una menor sobrevida de sus injertos especialmente en el caso de los injertos de cadáver, de los cuales soló sobrevivió la tercera parte después de un año. Los resultados hacen énfasis en la necesidad de realizar las pruebas cruzadas previas al trasplante en condiciones que permitan obtener la mayor información posible sobre los anticuerpos linfocitotóxicos presentes en el suero de los pacientes candidatos a trasplante renal.
Asunto(s)
Humanos , Autoanticuerpos , Autoanticuerpos/inmunología , Autoanticuerpos/aislamiento & purificación , Autoanticuerpos/fisiología , Ditiotreitol/uso terapéutico , Isoanticuerpos , Isoanticuerpos/clasificación , Isoanticuerpos/inmunología , Isoanticuerpos/aislamiento & purificación , Isoanticuerpos/fisiología , Trasplante de Riñón/inmunología , Suero Antilinfocítico/aislamiento & purificación , Suero Antilinfocítico/fisiología , Suero Antilinfocítico/inmunología , Suero AntilinfocíticoRESUMEN
A leshmaniose visceral se caracteriza imunologicamente por uma hiperproduçäo de imunoglobulinas e uma depressäao acentuada da imunidade celular. A imuno-supressäo celular está representada em dois níveis: 1) os linfócitos de pacientes säo incapazes de responder ao estímulo conferido pelo antígeno parasitário específico, näo exibindo proliferaçäo celular nem a produçäo de Interleucina 2 ou de Interferon gama; 2) o soro de pacientes exerce um efeito supressivo inespecífico sobre linfócitos, mesmo de voluntários normais, impedindo a sua proliferaçäo frente ao estímulo dado por lectinas mitogênicas. No prsente estudo foram investigados os mecanismos pelos quais o soro de pacientes com leishmaniose visceral exerce o efeito supressor, e averiguada a participaçäo da IgG como agente da supressäo. Soros de 19 pacientes com diagnóstico clínico e parasitológico de leishmaniose visceral foram comparados com soros obtidos de voluntários normais, sem história de leishmaniose e com testes sorológicos para Leishmania donovani negativos. Soro de pacientes reduziu acentuadamente a resposta proliferativa de indivíduos normais estimulados pela Concanavalina A, ou pelo PPD. A supressäo da resposta antigênica e mitogênica caracteriza a inespecificidade do efeito supressivo do soro. Foi também demonstrado que o efeito supressor ocorre mesmo quando a concentraçäo do soro de pacientes é de apenas 1// em relaçäo ao meio de cultivo; porém o soro deve ser adicionado nas primeiras 24 horas após a estimulaçäo mitogênica para exercer o seu efeito máximo. Isto indica que o efeito supressivo do soro se dá antes da produçäo dos RNA mensageiros dos produtos envolvidos na multiplicaçäo celular, e que é ineficaz quando se inícia o período S do ciclo de divisäo da célula...