Sinusoidal Obstruction Syndrome/Veno-Occlusive Disease after Unmanipulated Haploidentical Hematopoietic Stem Cell Transplantation with Post-Transplantation Cyclophosphamide: A Study on Behalf of the Spanish Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapy Group (GETH).

Sinusoidal obstruction syndrome/veno-occlusive disease (SOS/VOD) is a life-threatening complication after both autologous and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). However, its characterization after haploidentical HSCT (haplo-HSCT) with post-transplantation cyclophosphamide (PT-Cy) is scarce. This study aimed to describe characteristics and outcomes of patients with SOS/VOD after haplo-HSCT with PT-Cy. We conducted a retrospective study of 797 patients undergoing a haplo-HSCT with PT-Cy between 2007 and 2019 in 9 centers in Spain. SOS/VOD was defined according to modified Seattle, Baltimore, or revised European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) criteria. Severity was graded retrospectively according to revised EBMT severity criteria into 4 categories: mild, moderate, severe, and very severe. From a total of 797 haplo-HSCTs performed, 46 patients (5.77%) were diagnosed with SOS/VOD at a median of 19 days (range, 4 to 84 days) after transplantation. Based on revised EBMT severity criteria, the SOS/VOD cases were classified as mild (n = 4; 8.7%), moderate (n = 10; 21.7%), severe (n = 12; 26.1%), and very severe (n = 20; 43.5%). Overall, 30 patients (65%) achieved SOS/VOD complete response, 25 (83%) of whom were treated with defibrotide. Twenty patients (43%) died before day +100 post-HSCT. Death was attributed to SOS/VOD in 11 patients, and 5 patients died of other causes without resolution of SOS/VOD. The incidence of SOS/VOD after haplo-HSCT with PT-Cy was comparable to those reported after HLA-identical HSCT series. Most of the patients developed very severe SOS/VOD according to revised EBMT severity criteria. Despite a promising SOS/VOD complete response (CR) rate (65%), 100-day mortality remained high (43%), indicating that further improvement in the management of this potentially fatal complication is needed.

Mecanismos de resistencia a la permetrina en dos poblaciones de Aedes aegypti del occidente de Venezuela / Mechanisms of Permethrin resistance in two populations of Aedes aegypti in westernVenezuela

Se determinó la resistencia a la permetrina en Aedes aegypti de los estados Trujillo y Zulia mediante bioensayos de botella. Los insectos derribados durante la hora de exposición fueron registrados y usados para calcular la Concentración Knock-down cincuenta (CK50) y los muertos a las 24 horas para la Concentración Letal cincuenta(CL50). La resistencia al derribo y post-recuperación fueron determinadas calculando del Factor de Resistencia FRCK50 y FRCL50, comparando los valores de CK50 y CL50de las poblaciones de Ae. aegypti de campo con los de la cepa susceptible New Orleans obtenidos mediante análisis de regresión log-probit. Mecanismos metabólicos y no metabólicos asociados a la resistencia, fueron evaluados midiendo los niveles de las enzimas alfa-esterasas, beta-esterasas, oxidasas de función múltiple y glutatión-S-transferasas mediante la técnica de microplacas y determinando la frecuencia alélica I1016 por PCR alelo específico. Ambas poblaciones mostraron baja resistencia al derribo (FRCK50 < 5) y moderada resistencia post-recuperación (FRCL50 entre 5 y 10). Sobre-expresión de alfa-esterasas fue observada en la población Loma Linda la cual se correlacionó significativamente con la CL50. En la población Pampanito la frecuencia del alelo I1016 fue de 0,1 y en Loma Linda de 0,17, observándose homocigotos mutantes solo en esta última población. Se evidencia la presencia de mecanismos metabólicos y no metabólicos asociados a la resistencia al derribo y post-recuperación a la permetrina en las poblaciones bajo estudio, lo cual debe ser considerado antes de la aplicación de piretroides para el control de Ae. aegypti en la zona de estudio.

Permethrin resistance was determined in Aedes aegypti populations from Trujillo and Zulia states using the bottle bioassay method. Insect knock-down rates during 1h of exposure were recorded and used to calculate the 50% knock-down concentration (KC50) and the mortality after 24 h (LC50). Knock-down and post-recovery resistance were determined by calculating the resistance factors, FRKC50 and FRLC50 . This was done by comparing the KC50 and LC50 values (obtained by regression analysis log-probit) of the field populations with a susceptible New Orleans strain. Metabolic and non-metabolic mechanisms associated with resistance were assessed by measuring the levels of the following enzymes: alpha-esterases, beta-esterases, mixed function oxidases (MFOs) and glutathione-S-transferases (GSTs) using the microplate technique. We also determined the alellic frequency of I1016 by allele specific PCR. Both populations showed a low knock-down resistance (FRKC50 < 5) and moderate post-recovery resistance (FRLC50 between 5 and 10). Overexpression of alpha-esterases was observed in the Loma Linda population and was significantly correlated with the LC50 . The frequency of the I1016 allele was 0.1 for the Pampanito population and 0.17 for the Loma Linda population, and in the latter we also observed homozygous mutants. The existence of metabolic and non-metabolic mechanisms associated with knockdown resistance and post-recovery to permethrin in the populations studied was demonstrated. This should be taken into account before introducing these insecticides to control populations of Ae. aegypti in the region.

Mecanismos asociados a la resistencia al derribo "kdr" a la deltametrina en Aedes aegypti del occidente de Venezuela / Mechanisms associated with knockdown resistance to deltamethrin in Aedes aegypti from western Venezuela

Se determinaron los mecanismos bioquímicos y moleculares involucrados con la resistencia al derribo "kdr" a la deltametrina en poblaciones de Aedes aegypti de los estados Trujillo, Lara y Táchira. Las poblaciones fueron expuestas a CK50 previamente determinadas mediante bioensayos con botellas impregnadas siguiendo la metodología de Brogdon (1989) por 1h. Posteriormente los insectos fueron colocados en envases post-recuperación libres de insecticidas y separados en 4 fenotipos: los no derribados luego de 1h, los recuperados a las 4h, los supervivientes y los muertos a las 24 horas post-exposición. Todos los ejemplares fueron seccionados; con cabeza y tórax se determinaron los niveles de esterasas α y β, oxidasas de función múltiple, glutation S transferasas y acetilcolinesterasa insensible y con el abdomen se extrajo ADN y se realizaron PCR para amplificar los alelos específicos Val1016 e Ile1016. Las enzimas desintoxicantes se incrementaron en la mayoría de las poblaciones entre las 4 y 24h posteriores a la exposición a la deltametrina sin encontrarse diferencia significativa con los niveles expresados en la cepa susceptible New Orleans (NO), excepto en la población de Ureña donde se encontró aumento significativo en las β-esterasas siendo superiores en el fenotipo superviviente con respecto al fenotipo muertos a las 24h. El genotipo silvestre V1016/V1016 prevaleció sobre el heterocigoto y homocigoto mutante en los cuatro fenotipos, en la mayoría de las poblaciones estudiadas, con excepción de la población Ureña donde el homocigoto mutante I1016/I1016 fue el genotipo predominante en los no derribados, lo cual se vio reflejado en la frecuencia alélica. Se asocia la mutación V1016I con la resistencia al derribo mostrada en las poblaciones evaluadas, destacando la importancia de la temprana detección de esta y otras mutaciones en el canal del sodio asociadas con resistencia a piretroides, lo cual debe ser considerado antes de incorporar el uso de deltametrina en el programa de control de Ae. aegypti en estas poblaciones.

The biochemical and molecular mechanisms associated with resistance to deltamethrin were determined in female Aedes aegypti taken from different mosquito populations captured in Trujillo, Lara and Tachira states. Individuals from each population were subjected to 1 h of exposure to deltamethrin using the CK50 previously determined by the bottle bioassay. The mosquitoes were then placed in containers free from insecticide and separated into 4 phenotypes: mosquitoes that were not knocked down after 1 h of exposure, those that recovered 4 h after exposure, those that were still alive 24 h after exposure and those that were dead at 24 h. Each of the mosquitoes in these groups was then dissected to separate the head-thorax, and abdomen. Biochemical tests were performed on the head-thorax to determine the presence of resistance-related enzymes including: α-and β-esterases, glutathione S-transferase and insensitive acetylcholinesterase. The abdomen was used for molecular tests to amplify the specific allele Val 1016 and Ile 1016. The quantities of detoxifying enzymes increased between 4 and 24 h after exposure to deltamethrin in mosquitoes from most of the populations tested although no significant differences between these and the susceptible New Orleans strain (NO) were found, except for mosquitoes from the Ureña population which showed a significant increase in β-esterase with higher values in the "survivors" phenotype compared to the "dead" phenotype at 24 h. The wild genotype V1016/V1016 prevailed over the heterozygous and homozygous mutants in the four phenotypes in the majority of the populations studied, with exception of the Ureña population where the resistant homozygote I1016/I1016 was the predominant genotype. The V1016I mutation was associated with the knockdown resistance observed in the evaluated populations emphasizing the importance of the early detection of this and other mutations in the sodium channel which have been linked with resistance to pyrethroids. These aspects should be considered before applying deltamethrin to control these Ae. Aegypti populations.

Recuento absoluto de linfocitos como factor predictivo en el trasplante hematopoyético / Absolute lymphocyte count as a predictor in hematopoietic transplantation

La recuperación temprana de linfocitos es un factor pronóstico que está relacionado con una mayor supervivencia libre de eventos y supervivencia global en pacientes trasplantados. Se realizó una revisión bibliográfica con el objetivo de determinar el valor pronóstico del recuento absoluto de linfocitos en pacientes con hemopatías malignas, tratados con trasplante. Los pacientes con trasplantes autólogos alcanzan un recuento absoluto de linfocitos el día + 15 (RAL15) e 500 x mm³, más temprano que los alogénicos. El RAL15 cuando se utiliza sangre periférica es mayor que cuando se emplea la médula ósea. Los factores pronósticos asociados a una peor supervivencia global fueron la sepsis, el RAL15 < 500x mm³ y la recaída. Varios estudios muestran una mejor supervivencia global y supervivencia libre de eventos a los cinco años, en los pacientes con RAL15 e 500 x mm³. El RAL15 e 500 x mm³ es una herramienta simple y útil para predecir un mejor resultado en pacientes sometidos a trasplante hematopoyético

Early recovery of lymphocytes is a prognostic factor that is related to a higher event-free survival and overall survival after haematopoietic stem cell transplantation. A literature review was conducted in order to determine the prognostic value of absolute lymphocyte count in patients with hematological malignancies after transplantation. Autologous transplant patients reach an absolute lymphocyte count on day + 15 (RAL15) e 500 x mm³, earlier than allogeneic. The RAL15 when peripheral blood is used is greater than when using the bone marrow. Prognostic factors associated with worse overall survival were sepsis, RAL 15 <500x mm³ and relapse. Several studies show a better overall survival and event-free survival at five years in patients with e 500 x RAL15 mm³. The RAL15 e 500 x mm³ is a simple and useful tool to predict a better outcome in patients undergoing hematopoietic transplantation

Determinación de dosis diagnósticas y tiempos letales en lutzomyia youngi de Las Calderas Trujillo-Venezuela a cuatro insecticidas / Determination of diagnostic doses and letal times in lutzomya youngi of las calderas, Trujillo-Venezuela to four insecticidas

Lutzomyia Youngi es el principal vector de leishmaniasis cutánea en la ciudad de Trujillo, Venezuela, donde la enfermedad es altamente endémica. Se ha obtenido información acerca del comportamiento de estos insectos frente algunos insecticidas de uso común en Venezuela, exponiendo hembras silvestres de Lutzomya Youngi procedentes de la localidad Las Calderas, a papeles impregnados con diferentes concentraciones de DDT, malation, propuxur y lambdacyhalotrina para determinar las concentraciones letales 50 y 95 dosis diagnosticas, siguiendo la técnica de la OMS (1970). Se obtuvieron valores para las CL, CL95 y dosis diagnostica con DDT de 0,29 por ciento, 1,04 por ciento y 3,54 por ciento; para malation 0,23 por ciento, 0,64 por ciento y 1,9 por ciento; para propoxur 0,0068 por ciento, 0,011 por ciento y 0,026 por ciento y para lamdacyhalotrina 0,0004 por ciento, 0,0015 por ciento y 0,0056 por ciento respectivamente. Posteriormente se determinaron los tiempos letales 50 y 95 usando las dosis diagnosticas calculadas excepto con lambdacyhalotrina que se uso el equivalente a la CL99, encontrándose valores de 6.10 min. y 13.17 min con DDT; 15.6 min y 38.21 min para malation; 18.3 min y 36.7 min para propoxur y 11.08 min y 33.4 para lamdacyalotrina que se uso el equivalente a la CL99, encontrándose valores de 6.10 min. y 13.17 min con DTT; 15.6 min y 38.21 para malation; 18.3 min y 36.7 min para propoxur y 11.08 min y 33.4 min para lamdacyalotrina en relación. LU. youngi resultó ser mas sensible al insecticida piretroide lamdacyalotrina en relación con los otros insecticidas evaluados, sugiriendo que este piretroide tiene mayor efecto toxico sobre la especie estudiada (au)