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Methylpyrrole inhibitors of BET bromodomains.

Hasvold, Lisa A; Sheppard, George S; Wang, Le; Fidanze, Steven D; Liu, Dachun; Pratt, John K; Mantei, Robert A; Wada, Carol K; Hubbard, Robbert; Shen, Yu; Lin, Xiaoyu; Huang, Xiaoli; Warder, Scott E; Wilcox, Denise; Li, Leiming; Buchanan, F Greg; Smithee, Lauren; Albert, Daniel H; Magoc, Terrance J; Park, Chang H; Petros, Andrew M; Panchal, Sanjay C; Sun, Chaohong; Kovar, Peter; Soni, Nirupama B; Elmore, Steven W; Kati, Warren M; McDaniel, Keith F.

Bioorg Med Chem Lett ; 27(10): 2225-2233, 2017 05 15.

Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-28268136

RESUMO

An NMR fragment screen for binders to the bromodomains of BRD4 identified 2-methyl-3-ketopyrroles 1 and 2. Elaboration of these fragments guided by structure-based design provided lead molecules with significant activity in a mouse tumor model. Further modifications to the methylpyrrole core provided compounds with improved properties and enhanced activity in a mouse model of multiple myeloma.

Assuntos

Antineoplásicos/química , Proteínas Nucleares/antagonistas & inibidores , Pirróis/química , Fatores de Transcrição/antagonistas & inibidores , Animais , Antineoplásicos/síntese química , Antineoplásicos/farmacocinética , Antineoplásicos/uso terapêutico , Sítios de Ligação , Linhagem Celular Tumoral , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Cristalografia por Raios X , Desenho de Fármacos , Meia-Vida , Humanos , Camundongos , Simulação de Dinâmica Molecular , Mieloma Múltiplo/tratamento farmacológico , Proteínas Nucleares/metabolismo , Pirróis/síntese química , Pirróis/farmacocinética , Pirróis/uso terapêutico , Relação Estrutura-Atividade , Fatores de Transcrição/metabolismo , Transplante Heterólogo

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