1.
Bioorg Med Chem
; 21(21): 6582-91, 2013 Nov 01.
Artigo
em Inglês
| MEDLINE
| ID: mdl-24021582
RESUMO
Optimization of a 7-azaindole-3-acetic acid CRTh2 receptor antagonist chemotype derived from high throughput screening furnished a highly selective compound NVP-QAV680 with low nM functional potency for inhibition of CRTh2 driven human eosinophil and Th2 lymphocyte activation in vitro. The molecule exhibited good oral bioavailability in the rat, combined with efficacy in rodent CRTh2-dependent mechanistic and allergic disease models and was suitable for clinical development.
Assuntos
Indolizinas/química , Receptores Imunológicos/antagonistas & inibidores , Receptores de Prostaglandina/antagonistas & inibidores , Administração Oral , Animais , Células CHO , Cricetinae , Cricetulus , Dermatite de Contato/tratamento farmacológico , Modelos Animais de Doenças , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Eosinófilos/efeitos dos fármacos , Eosinófilos/metabolismo , Meia-Vida , Humanos , Hipersensibilidade/tratamento farmacológico , Indolizinas/farmacocinética , Indolizinas/uso terapêutico , Camundongos , Camundongos Endogâmicos BALB C , Ligação Proteica , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Receptores Imunológicos/genética , Receptores Imunológicos/metabolismo , Receptores de Prostaglandina/genética , Receptores de Prostaglandina/metabolismo , Relação Estrutura-Atividade , Células Th2/imunologia , Células Th2/metabolismo
2.
Bioorg Med Chem Lett
; 17(15): 4347-50, 2007 Aug 01.
Artigo
em Inglês
| MEDLINE
| ID: mdl-17531480
RESUMO
High throughput screening identified a phenoxyacetic acid scaffold as a novel CRTh2 receptor antagonist chemotype, which could be optimised to furnish a compound with functional potency for inhibition of human eosinophil shape change and oral bioavailability in the rat.