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Cancer Res ; 69(11): 4784-90, 2009 Jun 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-19487290

RESUMO

LMO2 is a transcription regulator involved in human T-cell leukemia, including some occurring in X-SCID gene therapy trials, and in B-cell lymphomas and prostate cancer. LMO2 functions in transcription complexes via protein-protein interactions involving two LIM domains and causes a preleukemic T-cell development blockade followed by clonal tumors. Therefore, LMO2 is necessary but not sufficient for overt neoplasias, which must undergo additional mutations before frank malignancy. An open question is the importance of LMO2 in tumor development as opposed to sustaining cancer. We have addressed this using a peptide aptamer that binds to the second LIM domain of the LMO2 protein and disrupts its function. This specificity is mediated by a conserved Cys-Cys motif, which is similar to the zinc-binding LIM domains. The peptide inhibits Lmo2 function in a mouse T-cell tumor transplantation assay by preventing Lmo2-dependent T-cell neoplasia. Lmo2 is, therefore, required for sustained T-cell tumor growth, in addition to its preleukemic effect. Interference with LMO2 complexes is a strategy for controlling LMO2-mediated cancers, and the finger structure of LMO2 is an explicit focus for drug development.


Assuntos
Aptâmeros de Peptídeos/farmacologia , Proteínas de Ligação a DNA/antagonistas & inibidores , Proteínas de Ligação a DNA/fisiologia , Sistemas de Liberação de Medicamentos/métodos , Metaloproteínas/antagonistas & inibidores , Metaloproteínas/fisiologia , Leucemia-Linfoma Linfoblástico de Células T Precursoras/genética , Proteínas Adaptadoras de Transdução de Sinal , Sequência de Aminoácidos , Animais , Aptâmeros de Peptídeos/metabolismo , Aptâmeros de Peptídeos/uso terapêutico , Células CHO , Cricetinae , Cricetulus , Proteínas de Ligação a DNA/genética , Proteínas de Ligação a DNA/metabolismo , Humanos , Proteínas com Domínio LIM , Metaloproteínas/genética , Metaloproteínas/metabolismo , Camundongos , Camundongos Transgênicos , Modelos Moleculares , Dados de Sequência Molecular , Leucemia-Linfoma Linfoblástico de Células T Precursoras/tratamento farmacológico , Leucemia-Linfoma Linfoblástico de Células T Precursoras/patologia , Ligação Proteica/genética , Domínios e Motivos de Interação entre Proteínas/genética , Células Tumorais Cultivadas , Dedos de Zinco/genética , Dedos de Zinco/fisiologia
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