RESUMO
Understanding the physiopathology of affective disorders and their treatment relies on the availability of experimental models that accurately mimic aspects of the disease. Here we describe a mouse model of an anxiety/depressive-like state induced by chronic corticosterone treatment. Furthermore, chronic antidepressant treatment reversed the behavioral dysfunctions and the inhibition of hippocampal neurogenesis induced by corticosterone treatment. In corticosterone-treated mice where hippocampal neurogenesis is abolished by X-irradiation, the efficacy of fluoxetine is blocked in some, but not all, behavioral paradigms, suggesting both neurogenesis-dependent and -independent mechanisms of antidepressant action. Finally, we identified a number of candidate genes, the expression of which is decreased by chronic corticosterone and normalized by chronic fluoxetine treatment selectively in the hypothalamus. Importantly, mice deficient in one of these genes, beta-arrestin 2, displayed a reduced response to fluoxetine in multiple tasks, suggesting that beta-arrestin signaling is necessary for the antidepressant effects of fluoxetine.
Assuntos
Antidepressivos de Segunda Geração/uso terapêutico , Ansiedade/dietoterapia , Depressão/tratamento farmacológico , Fluoxetina/uso terapêutico , Neurogênese/efeitos dos fármacos , Análise de Variância , Animais , Ansiedade/induzido quimicamente , Ansiedade/patologia , Arrestinas/deficiência , Arrestinas/genética , Arrestinas/metabolismo , Bromodesoxiuridina/metabolismo , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Proliferação de Células/efeitos da radiação , Sobrevivência Celular/efeitos dos fármacos , Sobrevivência Celular/efeitos da radiação , Corticosterona/toxicidade , Depressão/induzido quimicamente , Depressão/patologia , Modelos Animais de Doenças , Proteínas do Domínio Duplacortina , Esquema de Medicação , Comportamento Exploratório/efeitos dos fármacos , Comportamento Alimentar/efeitos dos fármacos , Subunidade alfa Gi2 de Proteína de Ligação ao GTP/genética , Subunidade alfa Gi2 de Proteína de Ligação ao GTP/metabolismo , Regulação da Expressão Gênica/efeitos dos fármacos , Regulação da Expressão Gênica/genética , Regulação da Expressão Gênica/efeitos da radiação , Hipocampo/efeitos dos fármacos , Hipocampo/patologia , Hipocampo/efeitos da radiação , Hipotálamo/efeitos dos fármacos , Hipotálamo/metabolismo , Hipotálamo/efeitos da radiação , Masculino , Camundongos , Camundongos Endogâmicos C57BL , Camundongos Knockout , Proteínas Associadas aos Microtúbulos/metabolismo , Neurogênese/efeitos da radiação , Neuropeptídeos/metabolismo , RNA Mensageiro/metabolismo , Radiação , Tempo de Reação/efeitos dos fármacos , beta-Arrestina 2 , beta-ArrestinasRESUMO
To explore the function of adult hippocampal neurogenesis, we ablated cell proliferation by using two independent and complementary methods: (i) a focal hippocampal irradiation and (ii) an inducible and reversible genetic elimination of neural progenitor cells. Previous studies using these methods found a weakening of contextual fear conditioning but no change in spatial reference memory, suggesting a supportive role for neurogenesis in some, but not all, hippocampal-dependent memory tasks. In the present study, we examined hippocampal-dependent and -independent working memory using different radial maze tasks. Surprisingly, ablating neurogenesis caused an improvement of hippocampal-dependent working memory when repetitive information was presented in a single day. These findings suggest that adult-born cells in the dentate gyrus have different, and in some cases, opposite roles in distinct types of memory.