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Proc Natl Acad Sci U S A ; 119(4)2022 01 25.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-35064078

RESUMO

Prostate-specific membrane antigen (PSMA) is highly overexpressed in most prostate cancers and is clinically visualized using PSMA-specific probes incorporating glutamate-ureido-lysine (GUL). PSMA is effectively absent from certain high-mortality, treatment-resistant subsets of prostate cancers, such as neuroendocrine prostate cancer (NEPC); however, GUL-based PSMA tracers are still reported to have the potential to identify NEPC metastatic tumors. These probes may bind unknown proteins associated with PSMA-suppressed cancers. We have identified the up-regulation of PSMA-like aminopeptidase NAALADaseL and the metabotropic glutamate receptors (mGluRs) in PSMA-suppressed prostate cancers and find that their expression levels inversely correlate with PSMA expression and are associated with GUL-based radiotracer uptake. Furthermore, we identify that NAALADaseL and mGluR expression correlates with a unique cell cycle signature. This provides an opportunity for the future study of the biology of NEPC and potential therapeutic directions. Computationally predicting that GUL-based probes bind well to these targets, we designed and synthesized a fluorescent PSMA tracer to investigate these proteins in vitro, where it shows excellent affinity for PSMA, NAALADaseL, and specific mGluRs associated with poor prognosis.


Assuntos
Antígenos de Superfície/metabolismo , Glutamato Carboxipeptidase II/metabolismo , Glutamatos , Lisina , Sondas Moleculares , Neoplasias da Próstata/diagnóstico , Neoplasias da Próstata/metabolismo , Ureia , Animais , Antígenos de Superfície/química , Sítios de Ligação , Proteínas de Ciclo Celular/genética , Proteínas de Ciclo Celular/metabolismo , Modelos Animais de Doenças , Progressão da Doença , Imunofluorescência , Corantes Fluorescentes/síntese química , Corantes Fluorescentes/química , Expressão Gênica , Glutamato Carboxipeptidase II/química , Glutamatos/química , Humanos , Imuno-Histoquímica , Lisina/química , Masculino , Camundongos , Modelos Moleculares , Conformação Molecular , Imagem Molecular/métodos , Sondas Moleculares/química , Neoplasias da Próstata/genética , Ligação Proteica , Receptores de Ácido Caínico/genética , Receptores de Ácido Caínico/metabolismo , Relação Estrutura-Atividade , Ureia/análogos & derivados , Ureia/química
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