RESUMO
Mutations in leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) are associated with familial Parkinson's disease (PD). The kinase activity of this complex protein is increased by pathogenic mutations. Inhibition of LRRK2 kinase activity has therefore emerged as a promising approach for the treatment of PD. Herein we report our findings on a series of 4-alkylamino-7-aryl-3-cyanoquinolines that exhibit kinase inhibitory activity against both wild type and G2019S mutant LRRK2. Activity was determined in both biochemical and cellular assays. Compound 14 was further evaluated in an in vivo pharmacodynamic study and found to significantly inhibit Ser935 phosphorylation after oral dosing.
Assuntos
Descoberta de Drogas , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Proteínas Serina-Treonina Quinases/antagonistas & inibidores , Quinolinas/farmacologia , Animais , Relação Dose-Resposta a Droga , Células HEK293 , Humanos , Serina-Treonina Proteína Quinase-2 com Repetições Ricas em Leucina , Camundongos , Camundongos Knockout , Camundongos Transgênicos , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Mutação , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Proteínas Serina-Treonina Quinases/genética , Proteínas Serina-Treonina Quinases/metabolismo , Quinolinas/síntese química , Quinolinas/química , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Leucine rich repeat kinase 2 (LRRK2) has been implicated in the pathogenesis of Parkinson's disease (PD). Inhibition of LRRK2 kinase activity is a therapeutic approach that may lead to new treatments for PD. Herein we report the discovery of a series of cinnoline-3-carboxamides that are potent against both wild-type and mutant LRRK2 kinase activity in biochemical assays. These compounds are also shown to be potent inhibitors in a cellular assay and to have good to excellent CNS penetration.
Assuntos
Compostos Heterocíclicos com 2 Anéis/química , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Proteínas Serina-Treonina Quinases/antagonistas & inibidores , Amidas/síntese química , Amidas/química , Amidas/metabolismo , Animais , Sítios de Ligação , Células HEK293 , Humanos , Serina-Treonina Proteína Quinase-2 com Repetições Ricas em Leucina , Camundongos , Simulação de Acoplamento Molecular , Mutação , Ligação Proteica , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/metabolismo , Proteínas Serina-Treonina Quinases/genética , Proteínas Serina-Treonina Quinases/metabolismo , Estrutura Terciária de Proteína , TransfecçãoRESUMO
Polo-like kinase-2 (Plk-2) is a potential therapeutic target for Parkinson's disease and this Letter describes the SAR of a series of dihydropteridinone based Plk-2 inhibitors. By optimizing both the N-8 substituent and the biaryl region of the inhibitors we obtained single digit nanomolar compounds such as 37 with excellent selectivity for Plk-2 over Plk-1. When dosed orally in rats, compound 37 demonstrated a 41-45% reduction of pS129-α-synuclein levels in the cerebral cortex.
Assuntos
Desenho de Fármacos , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Proteínas Serina-Treonina Quinases/antagonistas & inibidores , Administração Oral , Animais , Encéfalo/metabolismo , Proteínas de Ciclo Celular/antagonistas & inibidores , Proteínas de Ciclo Celular/metabolismo , Células HEK293 , Meia-Vida , Humanos , Camundongos , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacocinética , Proteínas Serina-Treonina Quinases/metabolismo , Proteínas Proto-Oncogênicas/antagonistas & inibidores , Proteínas Proto-Oncogênicas/metabolismo , Pteridinas/síntese química , Pteridinas/química , Pteridinas/farmacocinética , Ratos , Relação Estrutura-Atividade , Quinase 1 Polo-LikeRESUMO
The SAR of a series of tri-substituted thiophene JNK3 inhibitors is described. By optimizing both the N-aryl acetamide region of the inhibitor and the 4-position of the thiophene we obtained single digit nanomolar compounds, such as 47, which demonstrated an in vivo effect on JNK activity when dosed orally in our kainic acid mouse model as measured by phospho-c-jun reduction.
Assuntos
Encéfalo/metabolismo , MAP Quinase Quinase 4/antagonistas & inibidores , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacocinética , Administração Oral , Desenho de Fármacos , Ligação de Hidrogênio , Modelos Moleculares , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The structure-activity relationship (SAR) of a novel, potent and metabolically stable series of sulfonamide-pyrazoles that attenuate ß-amyloid peptide synthesis via γ-secretase inhibition is detailed herein. Sulfonamide-pyrazoles that are efficacious in reducing the cortical Aßx-40 levels in FVB mice via a single PO dose, as well as sulfonamide-pyrazoles that exhibit selectivity for inhibition of APP versus Notch processing by γ-secretase, are highlighted.
Assuntos
Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/antagonistas & inibidores , Precursor de Proteína beta-Amiloide/antagonistas & inibidores , Desenho de Fármacos , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Compostos Heterocíclicos com 3 Anéis/síntese química , Compostos Heterocíclicos com 3 Anéis/farmacologia , Sulfonamidas/síntese química , Sulfonamidas/farmacologia , Peptídeos beta-Amiloides/metabolismo , Animais , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Inibidores Enzimáticos/química , Compostos Heterocíclicos com 3 Anéis/química , Concentração Inibidora 50 , Camundongos , Camundongos Endogâmicos , Relação Estrutura-Atividade , Sulfonamidas/químicaRESUMO
In this Letter, we describe the discovery of selective JNK2 and JNK3 inhibitors, such as 10, that routinely exhibit >10-fold selectivity over JNK1 and >1000-fold selectivity over related MAPKs, p38α and ERK2. Substitution of the naphthalene ring affords an isoform selective JNK3 inhibitor, 30, with approximately 10-fold selectivity over both JNK1 and JNK2. A naphthalene ring penetrates deep into the selectivity pocket accounting for the differentiation amongst the kinases. Interestingly, the gatekeeper Met146 sulfide interacts with the naphthalene ring in a sulfur-π stacking interaction. Compound 38 ameliorates neurotoxicity induced by amyloid-ß in human cortical neurons. Lastly, we demonstrate how to install propitious in vitro CNS-like properties into these selective inhibitors.
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Aminopiridinas/química , Proteína Quinase 10 Ativada por Mitógeno/antagonistas & inibidores , Proteína Quinase 9 Ativada por Mitógeno/antagonistas & inibidores , Doenças Neurodegenerativas/tratamento farmacológico , Fármacos Neuroprotetores/química , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Triazinas/química , Aminopiridinas/farmacocinética , Aminopiridinas/uso terapêutico , Animais , Sítios de Ligação , Sistema Nervoso Central/metabolismo , Simulação por Computador , Humanos , Camundongos , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Proteína Quinase 10 Ativada por Mitógeno/metabolismo , Proteína Quinase 9 Ativada por Mitógeno/metabolismo , Fármacos Neuroprotetores/farmacocinética , Fármacos Neuroprotetores/uso terapêutico , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacocinética , Inibidores de Proteínas Quinases/uso terapêutico , Relação Estrutura-Atividade , Triazinas/farmacocinética , Triazinas/uso terapêuticoRESUMO
The SAR of a series of brain penetrant, trisubstituted thiophene based JNK inhibitors with improved pharmacokinetic properties is described. These compounds were designed based on information derived from metabolite identification studies which led to compounds such as 42 with lower clearance, greater brain exposure and longer half life compared to earlier analogs.
Assuntos
Encéfalo/metabolismo , Desenho de Fármacos , Degeneração Neural/prevenção & controle , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Tiofenos/farmacologia , Tiofenos/farmacocinética , Animais , Técnicas de Química Sintética , Cristalografia por Raios X , Relação Dose-Resposta a Droga , Meia-Vida , Proteínas Quinases JNK Ativadas por Mitógeno/antagonistas & inibidores , Proteínas Quinases JNK Ativadas por Mitógeno/metabolismo , Camundongos , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacocinética , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-Atividade , Tiofenos/síntese química , Tiofenos/químicaRESUMO
Discovery of a series of pyrazolopiperidine sulfonamide based gamma-secretase inhibitors and its SAR evolution is described. Significant increases in APP potency on the pyrazolopiperidine scaffold over the original N-bicyclic sulfonamide scaffold were achieved and this potency increase translated in an improved in vivo efficacy.
Assuntos
Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/antagonistas & inibidores , Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/metabolismo , Piperidinas/química , Piperidinas/farmacologia , Sulfonamidas/química , Sulfonamidas/farmacologia , Doença de Alzheimer/tratamento farmacológico , Animais , Humanos , Camundongos , Modelos Moleculares , Piperidinas/uso terapêutico , Relação Estrutura-Atividade , Sulfonamidas/uso terapêuticoRESUMO
From high throughput screening, we discovered compound 1, the prototype for a series of disubstituted thiophene inhibitors of JNK which is selective towards closely related MAP kinases p38 and Erk2. Herein we describe the evolution of these compounds to a novel class of thiophene and thiazole JNK inhibitors that retain favorable solubility, permeability, and P-gp properties for development as CNS agents for treatment of neurodegeneration. Compound 61 demonstrated JNK3 IC(50)=77 nM and retained the excellent broad kinase selectivity observed for the series.
Assuntos
Proteínas Quinases JNK Ativadas por Mitógeno/antagonistas & inibidores , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Quinolinas/síntese química , Tiazóis/química , Tiofenos/química , Animais , Desenho de Fármacos , Humanos , Proteínas Quinases JNK Ativadas por Mitógeno/metabolismo , Camundongos , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Proteína Quinase 10 Ativada por Mitógeno/antagonistas & inibidores , Proteína Quinase 10 Ativada por Mitógeno/metabolismo , Proteína Quinase 8 Ativada por Mitógeno/antagonistas & inibidores , Proteína Quinase 8 Ativada por Mitógeno/metabolismo , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Quinolinas/química , Quinolinas/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , Tiazóis/síntese química , Tiazóis/farmacologia , Tiofenos/síntese química , Tiofenos/farmacologiaRESUMO
Significant improvement in metabolic stability on the pyrazolopiperidine scaffold over the original series were achieved and this stability improvement translated in an improved in vivo efficacy.
Assuntos
Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/antagonistas & inibidores , Piperidinas/química , Sulfonamidas/química , Animais , Descoberta de Drogas , Estabilidade de Medicamentos , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Piperidinas/síntese química , Piperidinas/farmacologia , Inibidores de Proteases/síntese química , Inibidores de Proteases/química , Inibidores de Proteases/farmacologia , Sulfonamidas/síntese química , Sulfonamidas/farmacologiaRESUMO
The structure-activity relationship of the prime region of hydroxyethylamine BACE inhibitors is described. Variation in the aryl linker region with 5- and 6-membered heterocycles provided compounds such as 33 with improved permeability and reduced P-gp liability compared to benzyl amine analog 1.
Assuntos
Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/antagonistas & inibidores , Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/metabolismo , Ácido Aspártico Endopeptidases/antagonistas & inibidores , Ácido Aspártico Endopeptidases/metabolismo , Etilaminas/química , Etilaminas/farmacologia , Inibidores de Proteases/química , Inibidores de Proteases/farmacologia , Membro 1 da Subfamília B de Cassetes de Ligação de ATP/metabolismo , Doença de Alzheimer/tratamento farmacológico , Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/química , Ácido Aspártico Endopeptidases/química , Cristalografia por Raios X , Etilaminas/síntese química , Humanos , Modelos Moleculares , Inibidores de Proteases/síntese química , Ligação Proteica , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
In this Letter, we describe our efforts to design HEA BACE-1 inhibitors that are highly permeable coupled with negligible levels of permeability-glycoprotein activity. These efforts culminate in producing 16 which lowers Αß by 28% and 32% in the cortex and CSF, respectively, in the preclinical wild type Hartley guinea pig animal model when dosed orally at 30mpk BID for 2.5days.
Assuntos
Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/antagonistas & inibidores , Ácido Aspártico Endopeptidases/antagonistas & inibidores , Etilaminas/síntese química , Etilaminas/farmacologia , Inibidores de Proteases/síntese química , Inibidores de Proteases/farmacologia , Alquilação , Doença de Alzheimer , Animais , Encéfalo/metabolismo , Linhagem Celular , Cães , Desenho de Fármacos , Cobaias , Humanos , Indicadores e Reagentes , Inibidores de Proteases/farmacocinética , Ligação Proteica , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Herein we describe further evolution of hydroxyethylamine inhibitors of BACE-1 with enhanced permeability characteristics necessary for CNS penetration. Variation at the P2' position of the inhibitor with more polar substituents led to compounds 19 and 32, which retained the potency of more lipophilic analog 1 but with much higher observed passive permeability in MDCK cellular assay.
Assuntos
Acetamidas/química , Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/antagonistas & inibidores , Ácido Aspártico Endopeptidases/antagonistas & inibidores , Butanóis/química , Cicloexilaminas/química , Inibidores de Proteases/química , Acetamidas/síntese química , Acetamidas/farmacocinética , Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/metabolismo , Ácido Aspártico Endopeptidases/metabolismo , Sítios de Ligação , Butanóis/síntese química , Butanóis/farmacocinética , Permeabilidade da Membrana Celular/efeitos dos fármacos , Cristalografia por Raios X , Cicloexilaminas/síntese química , Cicloexilaminas/farmacocinética , Humanos , Inibidores de Proteases/síntese química , Inibidores de Proteases/farmacocinética , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The structural modification of a series of [3.3.1] bicyclic sulfonamide based gamma-secretase inhibitors is described. Appropriate substitution on the bicyclic scaffold provides a significant increase in the metabolic stability of the compounds resulting in an improved in vivo metabolic profile.
Assuntos
Doença de Alzheimer/enzimologia , Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/antagonistas & inibidores , Compostos Bicíclicos com Pontes/química , Inibidores de Proteases/química , Sulfonamidas/química , Doença de Alzheimer/tratamento farmacológico , Compostos Bicíclicos com Pontes/farmacologia , Compostos Bicíclicos com Pontes/uso terapêutico , Humanos , Inibidores de Proteases/farmacologia , Inibidores de Proteases/uso terapêutico , Relação Estrutura-Atividade , Sulfonamidas/farmacologia , Sulfonamidas/uso terapêuticoRESUMO
In this Letter, we report our strategy to design potent and metabolically stable gamma-secretase inhibitors that are efficacious in reducing the cortical Abetax-40 levels in FVB mice via a single PO dose.
Assuntos
Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/antagonistas & inibidores , Inibidores de Proteases/síntese química , Pirazóis/química , Quinolinas/química , Sulfonamidas/química , Administração Oral , Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/metabolismo , Animais , Desenho de Fármacos , Camundongos , Inibidores de Proteases/química , Inibidores de Proteases/farmacologia , Quinolinas/síntese química , Quinolinas/farmacologia , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Using structure-guided design, hydroxyethylamine BACE-1 inhibitors were optimized to nanomolar Abeta cellular inhibition with selectivity against cathepsin-D. X-ray crystallography illuminated the S1' residues critical to this effort, which culminated in compounds 56 and 57 that exhibited potency and selectivity but poor permeability and high P-gp efflux.
Assuntos
Membro 1 da Subfamília B de Cassetes de Ligação de ATP/química , Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/antagonistas & inibidores , Ácido Aspártico Endopeptidases/antagonistas & inibidores , Desenho de Fármacos , Membro 1 da Subfamília B de Cassetes de Ligação de ATP/genética , Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/química , Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/genética , Ácido Aspártico Endopeptidases/química , Ácido Aspártico Endopeptidases/genética , Humanos , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Relação Estrutura-Atividade , Especificidade por SubstratoRESUMO
Highly potent bryostatin analogues which contain the complete bryostatin core structure have been synthesized using a pyran annulation approach as a key strategic element. The A ring pyran was assembled using a pyran annulation reaction between a C1-C8 hydroxy allylsilane and an aldehyde comprising C9-C13. This pyran was transformed to a new hydroxy allylsilane and then coupled with a preformed C ring aldehyde subunit in a second pyran annulation, with concomitant formation of the B ring. This tricyclic intermediate was elaborated to bryostatin analogues which displayed nanomolar to subnanomolar affinity for PKC, but displayed properties indistinguishable from a phorbol ester in a proliferation/attachment assay.
Assuntos
Briostatinas/síntese química , Piranos/química , Acetato de Tetradecanoilforbol/química , Materiais Biomiméticos/síntese química , Materiais Biomiméticos/química , Briostatinas/químicaRESUMO
[reaction: see text]. A synthesis of a potential BC-ring subunit (C9-C27) for bryostatin 1, a remarkably potent anticancer agent, has been developed in 16 steps and 18% overall yield. The key features of this route include a BITIP-catalyzed asymmetric allylation reaction, chelation-controlled allylations, a hydroformylation reaction, and a pyran annulation reaction.
Assuntos
Antineoplásicos/química , Antineoplásicos/síntese química , Macrolídeos/química , Macrolídeos/síntese química , Piranos/química , Briostatinas , Catálise , Estrutura MolecularRESUMO
[reaction: see text]. Synthesis of the first of a projected series of bryostatin analogues has been accomplished in 26 steps and 2.2% overall yield. In this letter, we detail two approaches to the structural core of these tricyclic macrolactone bryostatin analogues. The key features of the route include BITIP-catalyzed asymmetric allylation reactions and Mukaiyama aldol reactions, a chelation-controlled allylation, pyran annulation reactions, and macrolactonization.
Assuntos
Antineoplásicos/química , Antineoplásicos/síntese química , Lactonas/química , Lactonas/síntese química , Macrolídeos/química , Macrolídeos/síntese química , Piranos/química , Briostatinas , Catálise , Ciclização , Estrutura MolecularRESUMO
[reaction: see text] The reduction of beta-amino ketones with samarium(II) iodide has been investigated. Either the syn or anti 1,3-amino alcohols can be obtained as the major product due to a divergence in selectivity with different N-protecting groups.