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Nat Commun ; 9(1): 3561, 2018 09 03.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-30177815

RESUMO

The identification of drug targets is highly challenging, particularly for diseases of the brain. To address this problem, we developed and experimentally validated a general computational framework for drug target discovery that combines gene regulatory information with causal reasoning ("Causal Reasoning Analytical Framework for Target discovery"-CRAFT). Using a systems genetics approach and starting from gene expression data from the target tissue, CRAFT provides a predictive framework for identifying cell membrane receptors with a direction-specified influence over disease-related gene expression profiles. As proof of concept, we applied CRAFT to epilepsy and predicted the tyrosine kinase receptor Csf1R as a potential therapeutic target. The predicted effect of Csf1R blockade in attenuating epilepsy seizures was validated in three pre-clinical models of epilepsy. These results highlight CRAFT as a systems-level framework for target discovery and suggest Csf1R blockade as a novel therapeutic strategy in epilepsy. CRAFT is applicable to disease settings other than epilepsy.


Assuntos
Anticonvulsivantes/farmacologia , Epilepsia do Lobo Temporal/genética , Epilepsia/genética , Receptores de Fator Estimulador das Colônias de Granulócitos e Macrófagos/genética , Animais , Simulação por Computador , Modelos Animais de Doenças , Descoberta de Drogas , Epilepsia/induzido quimicamente , Epilepsia/tratamento farmacológico , Perfilação da Expressão Gênica , Regulação da Expressão Gênica , Estudos de Associação Genética , Sequenciamento de Nucleotídeos em Larga Escala , Humanos , Camundongos , Terapia de Alvo Molecular , Agonistas Muscarínicos/toxicidade , Pilocarpina/toxicidade , Receptores de Fator Estimulador das Colônias de Granulócitos e Macrófagos/antagonistas & inibidores , Análise de Sequência de RNA , Biologia de Sistemas
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