Potentiating-antibiotic activity and absorption, distribution, metabolism, excretion and toxicity properties (ADMET) analysis of synthetic thiadiazines against multi-drug resistant (MDR) strains.

BACKGROUND: Thiadiazines are heterocyclic compounds that contain two nitrogen atoms and one sulfur atom in their structure. These synthetic molecules have several relevant pharmacological activities, such as antifungal, antibacterial, and antiparasitic. OBJECTIVES: The present study aimed to evaluate the possible in vitro and in silico interactions of compounds derived from thiadiazines. METHODS: The compounds were initially synthesized, purified, and confirmed through HPLC methodology. Multi-drug resistant bacterial strains of Staphylococcus aureus 10 and Pseudomonas aeruginosa 24 were used to evaluate the direct and modifying antibiotic activity of thiadiazine derivatives. ADMET assays (absorption, distribution, metabolism, excretion, and toxicity) were conducted, which evaluated the influence of the compounds against thousands of macromolecules considered as bioactive targets. RESULTS: There were modifications in the chemical synthesis in carbon 4 or 3 in one of the aromatic rings of the structure where different ions were added, ensuring a variability of products. It was possible to observe results that indicate the possibility of these compounds acting through the cyclooxygenase 2 mechanism, which, in addition to being involved in inflammatory responses, also acts by helping sodium reabsorption. The amine group present in thiadiazine analogs confers hydrophilic characteristics to the substances, but this primary characteristic has been altered due to alterations and insertions of other ligands. The characteristics of the analogs generally allow easy intestinal absorption, reduce possible hepatic toxic effects, and enable possible neurological and anti-inflammatory action. The antibacterial activity tests showed a slight direct action, mainly of the IJ23 analog. Some compounds were able to modify the action of the antibiotics gentamicin and norfloxacin against multi-drug resistant strains, indicating a possible synergistic action. CONCLUSIONS: Among all the results obtained in the study, the relevance of thiadiazine analogs as possible coadjuvant drugs in the antibacterial, anti-inflammatory, and neurological action with low toxicity is clear. Need for further studies to verify these effects in living organisms is not ruled out.

Terpenes as bacterial efflux pump inhibitors: A systematic review.

Managing antibiotic resistance is a significant challenge in modern pharmacotherapy. While molecular analyses have identified efflux pump expression as an essential mechanism underlying multidrug resistance, the targeted drug development has occurred slower. Thus, considering the verification that terpenes can enhance the activity of antibiotics against resistant bacteria, the present study gathered evidence pointing to these natural compounds as bacterial efflux pump inhibitors. A systematic search for manuscripts published between January 2007 and January 2022 was carried out using the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) protocol and the following search terms: "Terpene"; AND "Efflux pump"; and "Bacteria." From a total of 101 articles found in the initial search, 41 were included in this review. Seventy-five different terpenes, 63 bacterial strains, and 22 different efflux pumps were reported, with carvacrol, Staphylococcus aureus SA-1199B, and NorA appearing most frequently mentioned terpene, bacterial strain, and efflux pump (EP), respectively. The Chi-Squared analysis indicated that terpenes are significantly effective EP inhibitors in Gram-positive and Gram-negative strains, with the inhibitory frequency significantly higher in Gram-positive strains. The results of the present review suggest that terpenes are significant efflux pump inhibitors and, as such, can be used in drug development targeting the combat of antibacterial resistance.

Inclusion Complexes of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs with Cyclodextrins: A Systematic Review.

Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are one of the most widely used classes of medicines in the treatment of inflammation, fever, and pain. However, evidence has demonstrated that these drugs can induce significant toxicity. In the search for innovative strategies to overcome NSAID-related problems, the incorporation of drugs into cyclodextrins (CDs) has demonstrated promising results. This study aims to review the impact of cyclodextrin incorporation on the biopharmaceutical and pharmacological properties of non-steroidal anti-inflammatory drugs. A systematic search for papers published between 2010 and 2020 was carried out using the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) protocol and the following search terms: "Complexation"; AND "Cyclodextrin"; AND "non-steroidal anti-inflammatory drug". A total of 24 different NSAIDs, 12 types of CDs, and 60 distinct inclusion complexes were identified, with meloxicam and ß-CD appearing in most studies. The results of the present review suggest that CDs are drug delivery systems capable of improving the pharmacological and biopharmaceutical properties of non-steroidal anti-inflammatory drugs.

Caracterização do perfil bioquímico, hematológico e inflamatório em camundongos falciformes: correlações com o metabolismo lipídico e produção de eicosanoides em modelo de úlcera cutânea / Characterization of the biochemical, hematological and inflammatory profile in sickle-cell mice: correlations with lipid metabolism and eicosanoid production in a skin ulcer model

INTRODUÇÃO: A Anemia Falciforme é uma hemoglobinopatia autossômica recessiva, caracterizada pela mutação na sexta posição do gene da ß-globina (GAG → GTG) que leva à substituição do ácido glutâmico por valina, gerando a hemoglobina S (HbS). Sua patogênese está relacionada com a polimerização da HbS, vaso-oclusão e inflamação estéril com posteriores complicações e alterações sistêmicas. As úlceras falciformes são complicações que afetam 8% a 10% dos pacientes com AF. Nesse contexto, embora seja estabelecido que a úlcera falciforme tanto resulte da predisposição dos pacientes, como induza processos inflamatórios, os mecanismos envolvidos, em particular, a participação dos mediadores lipídicos, permanecem por ser melhor investigados. OBJETIVO: Caracterizar o perfil hematológico, bioquímico e inflamatório de camundongos humanizados para anemia falciforme e avaliar as alterações locais e sistêmicas induzidas pela úlcera cutânea nestes animais. MATERIAIS E MÉTODOS: Após anestesia, amostras de sangue total, soro, órgãos e fragmentos de pele de camundongos da linhagem Townes B6:129 foram coletados a fim de determinar as diferenças basais em parâmetros bioquímicos, hematológicos e inflamatórios de camundongos sadios (AA), com traço falciforme (AS) e com anemia falciforme (SS). No modelo murino de úlcera falciforme, quatro lesões cutâneas de 4 mm foram induzidas no dorso dos animais, e amostras destas lesões foram coletadas nos tempos de 0, 24 e 72h após a indução das úlceras. Nestes mesmos períodos de avaliação, amostras de sangue total foram destinadas à análise de hemograma e leucograma por análise semiautomatizada, utilizando equipamento URIT 5160 Vet e esfregaços sanguíneos corados com Romanowsky. Análises bioquímicas de colesterol total (CT), triglicerídeos, AST, ALT, ureia e creatinina realizada no soro, por espectrofotometria por método automatizado no equipamento Smart Vet 200+. As concentrações de PGE2 e LTB4 no soro foram avaliados por ELISA. A expressão de genes associados à produção de eicosanoides tais como COX-1, COX 2, 5-LO, PLA2 e PLIN2 nas lesões cutâneas foram determinadas por RT-qPCR. Análises histológicas do infiltrado inflamatório foram realizadas por microscopia em lâminas coradas por H&E, utilizando o programa Imaje J 1.53. As diferenças entre os grupos e respectivos tempos foram avaliadas por pelos testes One-way ANOVA, Mann-Whitney e Kruskal-Wallis, utilizando o programa Graphpad Prism 8.0.2. RESULTADOS: A caracterização dos parâmetros basais mostrou que animais SS apresentaram anemia hemolítica grave e leucocitose, enquanto o grupo AS se assemelhou ao controle. Níveis elevados de AST foram observados nos grupos AS e SS em comparação ao grupo AA, enquanto ALT do grupo SS estava elevada em comparação com os grupos AA e AS, e os níveis de creatinina do grupo SS foram significativamente maiores que o grupo AA. No grupo SS a concentração sérica de PGE2 se mostrou elevada enquanto os níveis de LTB4 estavam diminuídos em comparação com os animais do grupo AA e AS. Correlações negativas entre hemoglobina, hemácias, hematócrito e PGE2 foram observadas. As alterações induzidas pela úlcera no hemograma do grupo SS não foram significantes. No entanto, houve redução dos leucócitos totais em 24h e aumento em 72h nesse grupo. Em contrapartida, o infiltrado leucocitário tecidual apresentou aumento em 24h e leve redução em 72h. No grupo SS em 24h, houve redução de CT e de AST. Já em 72h, observamos aumento do CT e redução de ALT e creatinina no mesmo grupo. Ainda no grupo SS, o perfil de expressão da COX-2 no tecido aumentou em 72h, enquanto a PGE2 e LTB4 sistêmicos não apresentaram alterações significativas. CONCLUSÃO: Animais transgênicos com anemia falciforme apresentam alterações bioquímicas e hematológicas que estão correlacionadas a um desbalanço no metabolismo lipídico e produção de eicosanoides, contribuindo para um maior estado inflamatório em nível basal. A indução de úlcera cutânea neste modelo leva a um maior recrutamento de leucócitos nos animais doentes em comparação com os animais saudáveis e com traço falciforme, o que parece estar relacionado com as alterações bioquímicas, hematológicas e inflamatórias apresentadas por estes animais