El kininógeno de alto peso molecular: su participación en la respuesta inflamatoria y en la angiogénesis. Propiedades y posible aplicación terapéutica / High molecular weight kininogen in inflammation and angiogenesis: a review of its properties and therapeutic applications

The plasma kallikrein-kinin system (KKS) participates in the pathogenesis of inflammatory reactions involved in cellular injury, coagulation, fibrinolysis, kinin formation, complement activation, cytokine secretion and release of proteases. It has been shown that KKS activation in the systemic inflammatory response syndrome results in decrease of its component plasma proteins. Similar changes have been documented in diabetes, sepsis, children with vasculitis, allograft rejection, disseminated intravascular coagulation, patients with recurrent pregnancy losses, hereditary angioedema, adult respiratory distress syndrome and coronary artery disease. Direct involvement of the KKS in the pathogenesis of experimental acute arthritis and acute and chronic enterocolitis has been documented by previous studies from our laboratory using experimental animal models. It has been found that in HK deficient Lewis rats, experimental IBD was much less severe. We showed a genetic difference in kininogen structure between resistant Buffalo and susceptible Lewis rats, which results in accelerated cleavage of HK and it is responsible for the susceptibility to the inflammatory process in the Lewis rats. It has been demostrated that therapy with a specific plasma kallikrein inhibitor (P8720) modulated the experimental enterocolitis, arthritis and systemic inflammation. Furthermore, it has been shown that a bradykinin 2 receptor (B2R) antagonist attenuates the inflammatory changes in the same animal model. We have showed that a monoclonal antibody targeting HK decreases angiogénesis and arrests tumor growth in a syngeneic animal model. In summary, these results indicate that the plasma KKS plays a central role in the pathogenesis of chronic intestinal inflammation, arthritis and angiogenesis.

Se ha demostrado la participación del sistema plasmático de kalikreína-kininas (KKS) en el proceso inflamatorio, el cual incluye reacciones de daño celular, coagulación y fibrinólisis, formación de kininas, activación del complemento, secreción de citoquinas y liberación de proteasas. El KKS se encuentra activado en el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica con una disminución en la concentración plasmática de las proteínas que lo constituyen. También se ha demostrado una activación similar en la diabetes, choque séptico, vasculitis en infantes, enfermedad injerto-huésped, coagulación intravascular diseminada, pacientes con abortos de repetición, angioedema hereditario, el síndrome de estrés respiratorio del adulto y enfermedad coronaria arterial. Mediante el uso de modelos animales experimentales, nuestro laboratorio ha demostrado una participación directa del KKS en la patogénesis de la artritis experimental aguda y la enterocolitis aguda y crónica. Se ha demostrado que en la rata tipo Lewis, cuando es deficiente de kininógeno de alto peso molecular (HK), la enfermedad inflamatoria intestinal es menos severa comparada con la presentada en ratas con niveles normales de HK como la Buffalo. Nosotros mostramos una diferencia entre el gene que codifica la molécula del kininógeno de la rata tipo Buffalo (resistentes) y Lewis (susceptibles), que resulta en un incremento de la actividad proteolítica de kalikreína sobre su substrato HK, lo cual predispone a las ratas Lewis al desarrollo de la enfermedad inflamatoria crónica. Se ha demostrado una disminución en las manifestaciones inflamatorias sistémicas de la enterocolitis y artritis experimental mediante el uso de un inhibidor específico de la kalikreína (P8720). Además, el antagonista del receptor 2 de la bradikinina (BR2) atenuó los cambios inflamatorios en el mismo modelo animal. Asimismo, se ha demostrado que las ratas Lewis deficientes de kininógeno desarrollaron inflamación intestinal sistémica menos severa. Mediante el uso del anticuerpo monoclonal C11C1 contra HK se logró una disminución de la angiogenesis y, consecuentemente, el crecimiento tumoral. En conclusión, los resultados demuestran que el sistema plasmático de KKS desempeña un papel preponderante en la patogénesis de la artritis reumatoide, la enfermedad intestinal crónica y en el proceso angiogénico.

Asociación entre el polimorfismo 4G/5G en el gen del inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1) y el infarto agudo de miocardio con elevación del ST en pacientes jóvenes / Association of the plasminogen activator inhibitor-1 gene 4G/5G polymorphism with ST elevation acute myocardial infarction in young patients

Introducción y objetivos. Determinar la participación del polimorfismo 4G/5G en el gen del inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1) en pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST y edad ≤ 45 años y su influencia en la regulación de la concentración plasmática de PAI-1. Métodos. En un estudio de casos y controles se incluyó, entre enero de 2006 y marzo de 2007, a 127 pacientes consecutivos con diagnóstico de infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST ingresados a la unidad de cuidados intensivos cardiovasculares y 127 controles. Se realizó genotipificación del polimorfismo 4G/5G mediante técnica de reacción en cadena de la polimerasa-polimorfismos en la longitud del fragmento de restricción, y la determinación de la concentración plasmática de PAI-1. Todos los pacientes firmaron consentimiento informado. Resultados. Se identificó una diferencia con significación estadística en la distribución genotípica entre los grupos (p < 0,002). La frecuencia del alelo 4G fue mayor en el grupo de estudio (p = 0,032). Se asociaron en forma independiente al infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST el alelo 4G (4G/4G + 4G/5G) (odds ratio [OR] = 2,29; intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,12-4,68; p = 0,022), el tabaquismo (OR = 23,23; IC del 95%, 8,92-60,47; p < 0,001), el antecedente familiar de enfermedad cardiovascular (OR = 4,66; IC del 95%, 2,06-10,52; p < 0,001) y la hipertensión arterial (OR = 5,42; IC del 95%, 1,67-17,56; p = 0,005). Las concentraciones plasmáticas de PAI-1 fueron mayores en los homocigotos 4G (p < 0,001). Conclusiones. Estos resultados indican que el alelo 4G es un factor independiente de riesgo de infarto agudo de miocardio en pacientes jóvenes, al igual que el tabaquismo, la hipertensión arterial y los antecedentes hereditarios familiares de enfermedad cardiovascular (AU)

Introduction and objectives. To investigate the role of the 4G/5G polymorphism in the plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) gene in patients with ST elevation myocardial infarction (STEMI) aged ≤45 years and its influence on regulation of the plasma PAI-1 concentration. Methods. This case-control study included 127 consecutive patients aged ≤45 years with a diagnosis of STEMI who were admitted to a cardiovascular intensive care unit and 127 controls recruited between January 2006 and March 2007. Participants were genotyped for the 4G/5G polymorphism using the polymerase chain reaction and restriction fragment length polymorphism analysis, and their plasma PAI-1 concentrations were measured. Informed consent was obtained from all participants. Results. There was a significant difference in genotype distribution between the 2 groups (P < .002). The 4G allele occurred more frequently in the patient group (P=.032). In addition, there were significant independent associations between STEMI and the 4G allele (ie, 4G/4G plus 4G/5G; odds ratio [OR] =2.29; 95% confidence interval [CI], 1.12-4.68; P=.022), smoking (OR=23.23; 95% CI, 8.92-60.47; P < .001), a family history of cardiovascular disease (OR=4.66; 95% CI, 2.06-10.52; P=.001) and hypertension (OR=5.42; 95% CI, 1.67-17.56; P=.005). The plasma PAI-1 concentration was higher in individuals who were homozygous for the 4G allele (P < .001). Conclusions. The study findings indicate that the 4G allele is an independent risk factor for acute myocardial infarction in young patients, as are smoking, hypertension, and a family history of inherited cardiovascular disease (AU)