Urine tenofovir and dried blood spot tenofovir diphosphate concentrations and viraemia in people taking efavirenz and dolutegravir-based antiretroviral therapy.

OBJECTIVE: We aimed to determine whether urine tenofovir (TFV) and dried blood spot (DBS) tenofovir diphosphate (TFV-DP) concentrations are associated with concurrent HIV viraemia. DESIGN: Cross-sectional study among people with HIV (PWH) receiving tenofovir disoproxil fumarate (TDF)-based antiretroviral therapy (ART). METHODS: We used dual tandem liquid chromatography and mass spectrometry to measure urine TFV and DBS TFV-DP concentrations, and evaluated their associations with concurrent viraemia at least 1000 copies/ml using logistic regression models. In exploratory analyses, we used receiver operating curves (ROCs) to estimate optimal urine TFV and DBS TFV-DP thresholds to predict concurrent viraemia. RESULTS: Among 124 participants, 68 (54.8%) were women, median age was 39 years [interquartile range (IQR) 34-45] and 74 (59.7%) were receiving efavirenz versus 50 (40.3%) receiving dolutegravir. Higher concentrations of urine TFV [1000 ng/ml increase, odds ratio (OR) 0.97 95% CI 0.94-0.99, P  = 0.005] and DBS TFV-DP (100 fmol/punch increase, OR 0.76, 95% CI 0.67-0.86, P  < 0.001) were associated with lower odds of viraemia. There was evidence that these associations were stronger among people receiving dolutegravir than among people receiving efavirenz (urine TFV, P  = 0.072; DBS TFV-DP, P  = 0.003). Nagelkerke pseudo- R2 for the DBS TFV-DP models was higher for the urine TFV models, demonstrating a stronger relationship between DBS TFV-DP and viraemia. Among people receiving dolutegravir, a DBS TFV-DP concentration of 483 fmol/punch had 88% sensitivity and 85% specificity to predict concurrent viraemia ≥1000 copies/ml. CONCLUSION: Among PWH receiving TDF-based ART, urine TFV concentrations, and in particular DBS TFV-DP concentrations, were strongly associated with concurrent viraemia, especially among people receiving dolutegravir.

Discovery of N-arylsulfonyl-3-acylindole benzoyl hydrazone derivatives as anti-HIV-1 agents

The discovery and development of novel inhibitors with activity against variants of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) is pivotal for overcoming treatment failure. As our ongoing work on research of anti-HIV-1 inhibitors, 32 N-arylsulfonyl-3-acylindole benzoyl hydrazone derivatives were prepared by introduction of the hydrazone fragments on the N-arylsulfonyl-3-acylindolyl skeleton and preliminarily screened in vitro as HIV-1 inhibitors for the first time. Among of all the reported analogues, eight compounds exhibited significant anti-HIV-1 activity, especially N-(3-nitro)phenylsulfonyl-3-acetylindole benzoyl hydrazone (18) and N-(3-nitro)phenylsulfonyl-3-acetyl-6-methylindole benzoyl hydrazone (23) displayed the most potent anti-HIV-1 activity with EC50 values of 0.26 and 0.31 µg/mL, and TI values of >769.23 and >645.16, respectively. It is noteworthy that introduction of R3 as the methyl group and R2 as the hydrogen group could result in more potent compounds. This suggested that introduction of R3 as the methyl group could be taken into account for further preparation of these kinds of compounds as anti-HIV-1 agents

Microbicidas para la prevención de infecciones de transmisión sexual: estado actual y estrategias para la evaluación preclínica de nuevos candidatos / Microbicides for preventing sexually transmitted infections: current status and strategies for preclinical evaluation of new candidates

Los microbicidas constituyen una nueva herramienta, todavía en proceso de investigación, que podrían ayudar en la prevención de la infección por los virus de la inmunodeficiencia humana (Human immunodeficiency virus: HIV) y de otras infecciones de transmisión sexual (ITS). Una serie de evidencias ha demostrado que la complejidad de la transmisión sexual de patógenos virales requiere de la identificación de compuestos capaces de bloquear los eventos tempranos del ciclo de infección viral. En este manuscrito hacemos una revisión exhaustiva de las diferentes estrategias que se han estudiado o se están considerando para prevenir ITS mediante el uso de microbicidas, haciendo particular énfasis en aquellos con el potencial de bloquear la infección por el HIV. También se revisa el proceso complejo de evaluación preclínica que se requiere para llegar a estudios en humanos y se concluye con un breve análisis de las estrategias que podrían formar parte del futuro inmediato en la investigación de microbicidas

Microbicides are a new tool, still under investigation, which could help prevent infection by the human immunodeficiency virus (HIV) and other sexually transmitted infections (STIs). Increasing evidence shows that the complexity of sexual transmission of viral pathogens requires the identification of compounds able to block the early events during the cycle of viral infection. In this manuscript we provide a comprehensive review of the different microbicide strategies that have been studied or are currently being considered for STI prevention, particularly emphasizing those having the potential to block HIV infection. The manuscript also reviews the complex process that is required to conduct future clinical studies in humans and concludes with a brief discussion of the strategies that could be part of the immediate future in microbicide research

Evaluación toxicológica en ratas Sprague-Dawley de Interleuquina-2 y del candidato vacunal FPCR3, terapia combinada en pacientes con SIDA / Toxicological evaluation of Interleukin-2 and FPCR3 vaccine candidate in Sprague-Dawley rats, combined therapy in AIDS-patients

En busca de nuevas fórmulas terapéuticas para combatir la infección por el virus de inmunodeficiencia humana se han desarrollado diferentes tipos de vacunas, entre las que se encuentran las que estimulan la respuesta de linfocitos T citotóxicos contra antígenos del VIH. A partir de la obtención en el Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (La Habana, Cuba) de un candidato vacunal que utiliza como vector el virus de la viruela aviar modificado con genes que expresan proteínas anti-VIH, se ha diseñado un estudio clinico que combina la aplicación de este producto (FPCR3) con la terapia antirretroviral de alta eficiencia y dosis bajas de Interleuquina-2 humana recombinante (IL-2hr). Antes de ensayar estos productos biotecnológicos en pacientes con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida se hizo necesario realizar pruebas toxicológicas para evaluar su seguridad, para lo cual se diseñaron 2 estudios de toxicidad aguda en los que se evaluó la respuesta sistémica y local de ratas Sprague-Dawley a dosis superiores a la que se administrará en los pacientes incluidos en el estudio clínico piloto. Se utilizaron 50 ratas de la sublínea Cenp: SPRD (Sprague-Dawley) en el estudio de toxicidad aguda de Interleuquina-2hr y 70 animales de esta misma especie y sublínea para el realizado al candidato vacunal FPCR3. Los productos Se administraron por vía subcutánea e intramuscular respectivamente a niveles de 30, 60 y 90 veces la dosis terapéutica. En el estudio realizado al candidato vacunal FPCR3 se incluyeron 3 grupos en los que se realizaron administraciones repetidas, a fin de evaluar de forma preliminar la tolerancia local de este producto. En ambos estudios se incluyó un grupo control inoculado con el placebo de las formulaciones. Se realizó Observación clínica diaria y se llevó a cabo el estudio histopatológico de los órganos diana y del sitio de administración. No se evidenciaron signos de toxicidad ni efectos adversos en los animales inoculados con el candidato vacunal FPCR3 é IL-2. No se reportaron muertes durante los estudios y los animales manifestaron adecuada respuesta ante estímulos, así como incremento progresivo de peso. El estudio histopatológico mostró ligera reacción local caracterizada por secuestro del inóculo y presencia de tejido de granulación en animales administrados con Interleuquina-2 hr. En los que recibieron diferentes dosis del candidato vacunal FPCR3 se reportaron granulomas macrofágicos de diversa intensidad en el sitio de administración. No se reportó en ningún caso signos de toxicidad en los órganos estudiados. Aún cuando se precisan otros estudios toxicológicos, estos resultados sugieren que la aplicación del candidato vacunal FPCR3 contra el virus de la inmunodeficiencia humana -y de Interleuquina-2hr es segura y bien tolerada en el espectro de dosis estudiadas, garantizando un marco de segur¡dad adecuado para su aplicación en los pacientes infectados con el síndrome de la inmunodeficiencia adquirida incluidos en el estudio clínico piloto (AU)

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Análise do teste de ELISA anti-HIV1 em pacientes com leishmaniose visceral / Soropositivity to ELISA's anti - HIV tests in patients with American Visceral Leishmaniase

As reações falso-positivas em testes de ELISA(Enzima Linked Immuno Sorbent Assay) podem acontecer. O presente trabalho demonstra a existência de reações cruzadas no teste de ELISA anti-HIV em 33 pacientes de 0 - 15 anos com diagnóstico de calazar. Foram observados 5 casos positivos para o teste de ELISA anti-HIV na primeira reação e em 4 (12,12%)houve a permanência da positividade na segunda reação sorológica. Estes pacientes positivos apresentaram Western Blot anti-HIV negativos. Devido o estigma da infecção pelo HIV, fica imperativo, em zonas endêmicas de Leishmaniose Visceral Americana, nos pacientes que tenham apresentado ELISA anti-HIV positivo, a realização de outro teste comprobatório do HIV( Western Blot)