Falha Terapêutica na malária por Plasmodium vivax: investigação de fatores relacionados à metabolização de primaquina e estudo de polimorfismos relacionados à resistência aos antimaláricos

RESUMO

A cura radical da malária causada por Plasmodium vivax requer a administração de um esquizonticida sanguíneo para matar os parasitos do estágio sanguíneo e a adição de uma droga capaz de matar os hipnozoítos, estágios latentes do parasito que residem no fígado de pacientes infectados. Atualmente, a primaquina (PQ) é o único medicamento usado para o tratamento de hipnozoítos. No entanto, os efeitos da PQ podem variar de um indivíduo para outro. A família de enzimas do complexo citocromo P450 (CYP) é responsável pela metabolização de antimaláricos como a cloroquina, mefloquina e PQ. Por ser uma pró-droga, a PQ depende da sua ativação que é realizada através da enzima CYP2D6, responsável por reações de redução e oxidação do fármaco e produção de matabólito ativo contra os hipnozoítos. Além da via das CYPs, a PQ também sobre desaminação oxidativa através da via da monoaminoxidase-A (MAO-A). Essa via está associada à produção do metabólito mais abundante da PQ, a carboxi-PQ, e é responsável pela meia vida curta da droga. A ocorrência de polimorfismos nesses genes levam a diferentes respostas terapêuticas, definidas pelos fenótipos metabolizador lento, intermediário e rápido. Além de fatores ligados ao hospedeiro, a falha terapêutica pode estar associada a fatores do parasito, representado pela resistência do parasito aos antimaláricos. Para P. vivax, os estudos tem se concentrado na genotipagem molecular de pvcrt-o (chloroquine resistance transporter) e pvmdr1 (multidrug resistance gene-1), genes ortólogos a pfcrt e pfmdr1 de P. falciparum associados à resistência aos antimaláricos. O presente estudo teve como objetivo estudar a influência de fatores genéticos do hospedeiro, enzimas envolvidas na metabolização de primaquina, e genes do parasito que estão sob forte pressão seletiva e que são candidatos à resistência aos antimaláricos, na resposta terapêutica da infecção por Plasmodium vivax. A prevalência de indivíduos com atividade reduzida de CYP2D6 (fenótipos gPM, gIM e gNM-S) foi de 32,6% (31/95), semelhante a frequência de indivíduos com MAO-A disfuncional 37% (37/100). Nesse estudo, a atividade enzimática das duas enzimas foi correlacionado ao número de episódios de recorrências da malária. Apenas CYP2D6 parece influenciar as recidivas de P. vivax (P = 0,012; Teste de Qui-Quadrado), enquanto MAO-A não apresentou uma associação estatisticamente significativa com o número de recidivas de malária. É importante ressaltar que nosso achados em relação da metabolização da PQ mostraram a possibilidade da MAO-A ser intensificadora do efeito de CYP2D6 disfuncional nos indivíduos. As análises in silico mostraram que alguns SNPs em pvmrp1 e pvmrp2 devem ter um efeito na exportação de moléculas como drogas antimaláricas. Contudo, nossas análises de variabilidade genética dos genes pvmrp1 e pvmrp2 do P. vivax indicam que os SNPs identificados a partir do sequenciamento de isolados da Amzônia brasileira não apresentam uma relação evidente com o número de episódios de recorrências. Em conjunto, nossos achados têm implicações diretas para os esforços atuais de controle da malária, uma vez que uma parcela significativa dos indivíduos com malária por P. vivax podem não responder adequadamente ao tratamento devido a atividade alterada de CYP2D6. Além disso, a identificação de SNPs que possam estar relacionados a uma maior tolerância do P. vivax à PQ-CQ poderão direcionar futuras pesquisas a respeito da resistência do parasito aos antimaláricos.