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CHF6001 II: a novel phosphodiesterase 4 inhibitor, suitable for topical pulmonary administration--in vivo preclinical pharmacology profile defines a potent anti-inflammatory compound with a wide therapeutic window.
Villetti, Gino; Carnini, Chiara; Battipaglia, Loredana; Preynat, Laurent; Bolzoni, Pier Tonino; Bassani, Franco; Caruso, Paola; Bergamaschi, Marco; Pisano, Anna Rita; Puviani, Veronica; Stellari, Fabio Franco; Cenacchi, Valentina; Volta, Roberta; Bertacche, Vittorio; Mileo, Valentina; Bagnacani, Valentina; Moretti, Elisa; Puccini, Paola; Catinella, Silvia; Facchinetti, Fabrizio; Sala, Angelo; Civelli, Maurizio.
Afiliação
  • Villetti G; Chiesi Farmaceutici S.p.A., Corporate Pre-Clinical R&D, Parma, Italy (G.V., C.C., L.B., L.P., P.T.B., F.B., P.C., M.B., A.R.P., V.P., F.F.S., V.C., R.V., Vi.B., V.M., Va.B., E.M., P.P, S.C., F.F., M.C.); Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano, Mi
  • Carnini C; Chiesi Farmaceutici S.p.A., Corporate Pre-Clinical R&D, Parma, Italy (G.V., C.C., L.B., L.P., P.T.B., F.B., P.C., M.B., A.R.P., V.P., F.F.S., V.C., R.V., Vi.B., V.M., Va.B., E.M., P.P, S.C., F.F., M.C.); Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano, Mi
  • Battipaglia L; Chiesi Farmaceutici S.p.A., Corporate Pre-Clinical R&D, Parma, Italy (G.V., C.C., L.B., L.P., P.T.B., F.B., P.C., M.B., A.R.P., V.P., F.F.S., V.C., R.V., Vi.B., V.M., Va.B., E.M., P.P, S.C., F.F., M.C.); Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano, Mi
  • Preynat L; Chiesi Farmaceutici S.p.A., Corporate Pre-Clinical R&D, Parma, Italy (G.V., C.C., L.B., L.P., P.T.B., F.B., P.C., M.B., A.R.P., V.P., F.F.S., V.C., R.V., Vi.B., V.M., Va.B., E.M., P.P, S.C., F.F., M.C.); Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano, Mi
  • Bolzoni PT; Chiesi Farmaceutici S.p.A., Corporate Pre-Clinical R&D, Parma, Italy (G.V., C.C., L.B., L.P., P.T.B., F.B., P.C., M.B., A.R.P., V.P., F.F.S., V.C., R.V., Vi.B., V.M., Va.B., E.M., P.P, S.C., F.F., M.C.); Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano, Mi
  • Bassani F; Chiesi Farmaceutici S.p.A., Corporate Pre-Clinical R&D, Parma, Italy (G.V., C.C., L.B., L.P., P.T.B., F.B., P.C., M.B., A.R.P., V.P., F.F.S., V.C., R.V., Vi.B., V.M., Va.B., E.M., P.P, S.C., F.F., M.C.); Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano, Mi
  • Caruso P; Chiesi Farmaceutici S.p.A., Corporate Pre-Clinical R&D, Parma, Italy (G.V., C.C., L.B., L.P., P.T.B., F.B., P.C., M.B., A.R.P., V.P., F.F.S., V.C., R.V., Vi.B., V.M., Va.B., E.M., P.P, S.C., F.F., M.C.); Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano, Mi
  • Bergamaschi M; Chiesi Farmaceutici S.p.A., Corporate Pre-Clinical R&D, Parma, Italy (G.V., C.C., L.B., L.P., P.T.B., F.B., P.C., M.B., A.R.P., V.P., F.F.S., V.C., R.V., Vi.B., V.M., Va.B., E.M., P.P, S.C., F.F., M.C.); Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano, Mi
  • Pisano AR; Chiesi Farmaceutici S.p.A., Corporate Pre-Clinical R&D, Parma, Italy (G.V., C.C., L.B., L.P., P.T.B., F.B., P.C., M.B., A.R.P., V.P., F.F.S., V.C., R.V., Vi.B., V.M., Va.B., E.M., P.P, S.C., F.F., M.C.); Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano, Mi
  • Puviani V; Chiesi Farmaceutici S.p.A., Corporate Pre-Clinical R&D, Parma, Italy (G.V., C.C., L.B., L.P., P.T.B., F.B., P.C., M.B., A.R.P., V.P., F.F.S., V.C., R.V., Vi.B., V.M., Va.B., E.M., P.P, S.C., F.F., M.C.); Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano, Mi
  • Stellari FF; Chiesi Farmaceutici S.p.A., Corporate Pre-Clinical R&D, Parma, Italy (G.V., C.C., L.B., L.P., P.T.B., F.B., P.C., M.B., A.R.P., V.P., F.F.S., V.C., R.V., Vi.B., V.M., Va.B., E.M., P.P, S.C., F.F., M.C.); Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano, Mi
  • Cenacchi V; Chiesi Farmaceutici S.p.A., Corporate Pre-Clinical R&D, Parma, Italy (G.V., C.C., L.B., L.P., P.T.B., F.B., P.C., M.B., A.R.P., V.P., F.F.S., V.C., R.V., Vi.B., V.M., Va.B., E.M., P.P, S.C., F.F., M.C.); Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano, Mi
  • Volta R; Chiesi Farmaceutici S.p.A., Corporate Pre-Clinical R&D, Parma, Italy (G.V., C.C., L.B., L.P., P.T.B., F.B., P.C., M.B., A.R.P., V.P., F.F.S., V.C., R.V., Vi.B., V.M., Va.B., E.M., P.P, S.C., F.F., M.C.); Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano, Mi
  • Bertacche V; Chiesi Farmaceutici S.p.A., Corporate Pre-Clinical R&D, Parma, Italy (G.V., C.C., L.B., L.P., P.T.B., F.B., P.C., M.B., A.R.P., V.P., F.F.S., V.C., R.V., Vi.B., V.M., Va.B., E.M., P.P, S.C., F.F., M.C.); Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano, Mi
  • Mileo V; Chiesi Farmaceutici S.p.A., Corporate Pre-Clinical R&D, Parma, Italy (G.V., C.C., L.B., L.P., P.T.B., F.B., P.C., M.B., A.R.P., V.P., F.F.S., V.C., R.V., Vi.B., V.M., Va.B., E.M., P.P, S.C., F.F., M.C.); Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano, Mi
  • Bagnacani V; Chiesi Farmaceutici S.p.A., Corporate Pre-Clinical R&D, Parma, Italy (G.V., C.C., L.B., L.P., P.T.B., F.B., P.C., M.B., A.R.P., V.P., F.F.S., V.C., R.V., Vi.B., V.M., Va.B., E.M., P.P, S.C., F.F., M.C.); Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano, Mi
  • Moretti E; Chiesi Farmaceutici S.p.A., Corporate Pre-Clinical R&D, Parma, Italy (G.V., C.C., L.B., L.P., P.T.B., F.B., P.C., M.B., A.R.P., V.P., F.F.S., V.C., R.V., Vi.B., V.M., Va.B., E.M., P.P, S.C., F.F., M.C.); Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano, Mi
  • Puccini P; Chiesi Farmaceutici S.p.A., Corporate Pre-Clinical R&D, Parma, Italy (G.V., C.C., L.B., L.P., P.T.B., F.B., P.C., M.B., A.R.P., V.P., F.F.S., V.C., R.V., Vi.B., V.M., Va.B., E.M., P.P, S.C., F.F., M.C.); Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano, Mi
  • Catinella S; Chiesi Farmaceutici S.p.A., Corporate Pre-Clinical R&D, Parma, Italy (G.V., C.C., L.B., L.P., P.T.B., F.B., P.C., M.B., A.R.P., V.P., F.F.S., V.C., R.V., Vi.B., V.M., Va.B., E.M., P.P, S.C., F.F., M.C.); Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano, Mi
  • Facchinetti F; Chiesi Farmaceutici S.p.A., Corporate Pre-Clinical R&D, Parma, Italy (G.V., C.C., L.B., L.P., P.T.B., F.B., P.C., M.B., A.R.P., V.P., F.F.S., V.C., R.V., Vi.B., V.M., Va.B., E.M., P.P, S.C., F.F., M.C.); Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano, Mi
  • Sala A; Chiesi Farmaceutici S.p.A., Corporate Pre-Clinical R&D, Parma, Italy (G.V., C.C., L.B., L.P., P.T.B., F.B., P.C., M.B., A.R.P., V.P., F.F.S., V.C., R.V., Vi.B., V.M., Va.B., E.M., P.P, S.C., F.F., M.C.); Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano, Mi
  • Civelli M; Chiesi Farmaceutici S.p.A., Corporate Pre-Clinical R&D, Parma, Italy (G.V., C.C., L.B., L.P., P.T.B., F.B., P.C., M.B., A.R.P., V.P., F.F.S., V.C., R.V., Vi.B., V.M., Va.B., E.M., P.P, S.C., F.F., M.C.); Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano, Mi
J Pharmacol Exp Ther ; 352(3): 568-78, 2015 Mar.
Article em En | MEDLINE | ID: mdl-25576073
ABSTRACT
CHF6001 [(S)-3,5-dichloro-4-(2-(3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl)-2-(3-(cyclopropylmethoxy)-4-(methylsulfonamido)benzoyloxy)ethyl)pyridine 1-oxide] is a novel phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor designed for use in pulmonary diseases by inhaled administration. Intratracheal administration of CHF6001 to ovalbumin-sensitized Brown-Norway rats suppressed the antigen-induced decline of lung functions (ED50 = 0.1 µmol/kg) and antigen-induced eosinophilia (ED50 = 0.03 µmol/kg) when administered (0.09 µmol/kg) up to 24 hours before antigen challenge, in agreement with CHF6001-sustained lung concentrations up to 72 hours after intratracheal treatment (mean residence time 26 hours). Intranasal, once daily administration of CHF6001 inhibited neutrophil infiltration observed after 11 days of tobacco smoke exposure in mice, both upon prophylactic (0.15-0.45 µmol/kg per day) or interventional (0.045-0.45 µmol/kg per day) treatment. CHF6001 was ineffective in reversing ketamine/xylazine-induced anesthesia (a surrogate of emesis in rat) up to 5 µmol/kg administered intratracheally, a dose 50- to 150-fold higher than anti-inflammatory ED50 observed in rats. When given topically to ferrets, no emesis and nausea were evident up to 10 to 20 µmol/kg, respectively, whereas the PDE4 inhibitor GSK-256066 (6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenyl]sulfonyl-4-(3-methoxyanilino)-8-methylquinoline-3-carboxamide) induced nausea at 1 µmol/kg intratracheally. A 14-day inhalation toxicology study in rats showed a no-observed-adverse-effect level dose of 4.4 µmol/kg per day for CHF6001, lower than the 0.015 µmol/kg per day for GSK-256066. CHF6001 was found effective and extremely well tolerated upon topical administration in relevant animal models, and may represent a step forward in PDE4 inhibition for the treatment of asthma and chronic obstructive respiratory disease.
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Texto completo: 1 Base de dados: MEDLINE Assunto principal: Sulfonamidas / Inibidores da Fosfodiesterase 4 / Para-Aminobenzoatos / Anti-Inflamatórios Limite: Animals Idioma: En Ano de publicação: 2015 Tipo de documento: Article
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