Diretrizes brasileiras do angioedema hereditário 2022 ­ Parte 1: definição, classificação e diagnóstico / 2022 Brazilian guidelines for hereditary angioedema ­ Part 1: definition, classification, and diagnosis

O angioedema hereditário é uma doença autossômica dominante caracterizada por crises recorrentes de edema que acometem o tecido subcutâneo e o submucoso, com envolvimento de diversos órgãos. Os principais locais afetados são face, membros superiores e inferiores, as alças intestinais e as vias respiratórias superiores. Em decorrência da falta de conhecimento dessa condição por profissionais de saúde, ocorre atraso importante no seu diagnóstico, comprometendo a qualidade de vida dos indivíduos afetados. Além disso, o retardo no diagnóstico pode resultar em aumento da mortalidade por asfixia devido ao edema de laringe. A natureza errática das crises com variação do quadro clínico e gravidade dos sintomas entre diferentes pacientes, e no mesmo paciente ao longo da vida, se constitui em desafio no cuidado dos doentes que têm angioedema hereditário. O principal tipo de angioedema hereditário é resultante de mais de 700 variantes patogênicas do gene SERPING1 com deficiência funcional ou quantitativa da proteína inibidor de C1, porém nos últimos anos outras mutações foram descritas em seis outros genes. Ocorreram avanços importantes na fisiopatologia da doença e novas drogas para o tratamento do angioedema hereditário foram desenvolvidas. Nesse contexto, o Grupo de Estudos Brasileiro em Angioedema Hereditário (GEBRAEH) em conjunto com a Associação Brasileira de Alergia e Imunologia (ASBAI) atualizou as diretrizes brasileiras do angioedema hereditário. O maior conhecimento dos diversos aspectos resultou na divisão das diretrizes em duas partes, sendo nessa primeira parte abordados a definição, a classificação e o diagnóstico.

Hereditary angioedema is an autosomal dominant disease characterized by recurrent attacks of edema that affect the subcutaneous tissue and the submucosa, involving several organs. The main affected sites are the face, upper and lower limbs, gastrointestinal tract, and upper airways. Because health professionals lack knowledge about this condition, there is a significant delay in diagnosis, compromising the quality of life of affected individuals. Furthermore, delayed diagnosis may result in increased mortality from asphyxia due to laryngeal edema. The erratic nature of the attacks with variations in clinical course and severity of symptoms among different patients and in one patient throughout life constitutes a challenge in the care of patients with hereditary angioedema. The main type of hereditary angioedema results from more than 700 pathogenic variants of the SERPING1 gene with functional or quantitative deficiency of the C1 inhibitor protein, but in recent years other mutations have been described in six other genes. Important advances have been made in the pathophysiology of the disease, and new drugs for the treatment of hereditary angioedema have been developed. In this context, the Brazilian Study Group on Hereditary Angioedema (GEBRAEH) in conjunction with the Brazilian Association of Allergy and Immunology (ASBAI) updated the Brazilian guidelines on hereditary angioedema. Greater knowledge of different aspects resulted in the division of the guidelines into two parts, with definition, classification, and diagnosis being addressed in this first part.

Diretrizes brasileiras de angioedema hereditário 2022 ­ Parte 2: terapêutica / 2022 Brazilian guidelines for hereditary angioedema ­ Part 2: therapy

O tratamento do angioedema hereditário tem início com a educação dos pacientes e familiares sobre a doença, pois é fundamental o conhecimento da imprevisibilidade das crises, assim como os seus fatores desencadeantes. O tratamento medicamentoso se divide em terapia das crises e profilaxia das manifestações clínicas. As crises devem ser tratadas o mais precocemente possível com o uso do antagonista do receptor de bradicinina, o icatibanto ou o concentrado de C1-inibidor. É necessário estabeler um plano de ação em caso de crises para todos os pacientes. A profilaxia de longo prazo dos sintomas deve ser realizada preferencialmente com medicamentos de primeira linha, como concentrado do C1-inibidor ou o anticorpo monoclonal anti-calicreína, lanadelumabe. Como segunda linha de tratamento temos os andrógenos atenuados. Na profilaxia de curto prazo, antes de procedimentos que podem desencadear crises, o uso do concentrado de C1-inibidor é preconizado. Existem algumas restrições para uso desses tratamentos em crianças e gestantes que devem ser consideradas. Novos medicamentos baseados nos avanços do conhecimento da fisiopatologia do angioedema hereditário estão em desenvolvimento, devendo melhorar a qualidade de vida dos pacientes. O uso de ferramentas padronizadas para monitorização da qualidade de vida, do controle e da atividade da doença são fundamentais no acompanhamento destes pacientes. A criação de associações de pacientes e familiares de pacientes com angioedema hereditário tem desempenhado um papel muito importante no cuidado destes pacientes no nosso país.

The treatment of hereditary angioedema begins with the education of patients and their families about the disease, as it is essential to know the unpredictability of attacks as well as their triggering factors. Drug treatment is divided into attack therapy and prophylaxis of clinical manifestations. Attacks should be treated as early as possible with the bradykinin receptor antagonist icatibant or C1-inhibitor concentrate. An action plan needs to be established for all patients with attacks. Long-term prophylaxis of symptoms should preferably be performed with first-line drugs such as C1-inhibitor concentrate or the anti-kallikrein monoclonal antibody lanadelumab. Attenuated androgens are the second line of treatment. In short-term prophylaxis, before procedures that can trigger attacks, the use of C1-inhibitor concentrate is recommended. There are some restrictions for the use of these treatments in children and pregnant women that should be considered. New drugs based on advances in knowledge of the pathophysiology of hereditary angioedema are under development and are expected to improve patient quality of life. The use of standardized tools for monitoring quality of life and controlling disease activity is essential in the follow-up of these patients. The creation of associations of patients and families of patients with hereditary angioedema has played a very important role in the care of these patients in Brazil.

Clinical features of hereditary angioedema and warning signs (H4AE) for its identification

Abstract Objectives The study describes a case series of hereditary angioedema with C1 Inhibitor Deficiency (C1INH-HAE) in order to corroborate six clinical warning signs "HAAAAE (H4AE)" to enable early identification of this disease. Methods The authors analyzed the C1INH-HAE cohort to analyze the clinical aspects of the present study's patients and corroborate the six clinical warning signs of the Hereditary Angioedema Brazilian Guidelines. Data regarding demographics, the onset of disease, time to diagnosis, frequency of attacks per year, organs involved, triggers, crisis duration and their outcomes, and disease treatment were collected. Then the authors developed an acronym, H4AE, to help healthcare professionals remember the warning signs. Results The authors included 98 patients in the study, with a mean age of 38.1 years, 67.3% being female, and 75.3% with a family history of HAE. HAE diagnosis was delayed, on average, 13.7 years after its initial manifestation. Exploratory laparotomy was reported by 26.9%, and orotracheal intubation by 21.3% of the present study's patients; 61.3% and 30.3% of them were admitted at least once in the hospital and in the intensive care unit, respectively. The authors constructed an acronym "H4AE" with the six warning signs of HAE: Hereditary, recurrent Angioedema, Abdominal pain, Absence of urticaria, Absence of response to antihistamines, Estrogen association. Conclusion C1INH-HAE is still underdiagnosed and associated with high morbidity. The study showed clinical features of this disease, corroborating the warning signs, which may be useful in raising awareness and improving the diagnosis of C1INH-HAE. The authors suggest the acronym "H4AE" to remind the warning signs.

Efeitos adversos do uso de ciclosporina em pacientes com dermatite atópica grave / Adverse effects of using cyclosporine in patients with severe atopic dermatitis

Introdução: A dermatite atópica (DA) é uma doença inflamatória da pele, multifatorial, crônica e recorrente, caracterizada por lesões eczematosas e prurido intenso. Nos casos graves refratários aos tratamentos tópicos, tem se utilizado imunossupressão sistêmica para o controle da doença, sendo a ciclosporina considerada por muitos como terapia de escolha. Este estudo visa avaliar a incidência e gravidade dos eventos adversos relacionados ao uso de ciclosporina em pacientes com DA grave. Métodos: Estudo retrospectivo observacional com análise de prontuários de pacientes com dermatite atópica grave em uso de ciclosporina atendidos em hospital terciário no período de 3 anos. Resultados: Avaliados 80 pacientes com dermatite atópica grave usando ciclosporina, com média de idade de 25,5 anos e 41 do sexo feminino (51,3%). Foram relatados eventos adversos em 25 pacientes. O tempo médio de uso de ciclosporina no grupo com eventos adversos foi de 29,3 meses. Os eventos de maior gravidade foram alteração da função renal e hipertensão, sendo mais observados nos casos de doença mais refratária, quando o uso de ciclosporina foi muito prolongado, superior a 60 meses. As reações evidenciadas foram: hipertensão arterial 40%, alteração renal 20%, náuseas/vômitos 16%, cefaleia 12%, herpes de repetição 12% e outros 4%. Os eventos adversos normalizaram após suspensão da ciclosporina. Conclusão: Pacientes com dermatite atópica grave que usaram ciclosporina por tempo prolongado tiveram maior frequência de eventos adversos potencialmente graves. Todos os efeitos adversos normalizaram após a suspensão de medicação.

Rationale: Atopic dermatitis (AD) is an inflammatory, multifactorial, chronic, recurrent skin disease characterized by eczematous lesions and intense itching. In severe cases refractory to topical treatments, systemic immunosuppression has been used to control the disease, and cyclosporine is largely considered firstline therapy. This study aims to assess the incidence and severity of adverse events related to the use of cyclosporine in patients with severe AD. Methods: This retrospective observational study analyzed medical records of patients with severe atopic dermatitis using cyclosporine treated at a tertiary hospital over a 3-year period. Results: Eighty patients with severe atopic dermatitis using cyclosporine were evaluated. Their mean age was 25.5 years, and 41 (51.3%) were female. Adverse events were reported in 25 patients. The mean duration of cyclosporine treatment in the group with adverse events was 29.3 months. The most serious events were changes in renal function and hypertension, which were most often observed in cases of more refractory disease, when the use of cyclosporine was very prolonged (over 60 months). The adverse reactions were hypertension (40%), renal changes (20%), nausea/vomiting (16%), headache (12%), recurrent herpes (12%) and others (4%). Adverse events were under control after cyclosporine was discontinued. Conclusion: Patients with severe atopic dermatitis who used cyclosporine for a long time had a higher frequency of potentially serious adverse events. All adverse effects were under control after discontinuation of medication.

Hemorragia digestiva alta como complicação de esofagite eosinofílica / Upper gastrointestinal bleeding as a complication of eosinophilic esophagitis

A hemorragia digestiva alta (HDA) é uma condição médica comum, que permanece com uma taxa de mortalidade aproximadamente de 10%. Doenças alérgicas habitualmente não configuram risco para HDA. Entretanto, o aumento recente de doenças alérgicas que afetam cronicamente o trato digestório poderia mudar esse cenário. Este artigo relata um caso de HDA após hematêmese provocada por impactação alimentar. Realizada endoscopia digestiva alta (EDA) e diagnosticada esofagite eosinofílica (EoE), que após tratamento adequado, apresentou melhora dos sintomas. A EoE é uma doença inflamatória crônica esofágica emergente, com aumento do número de casos diagnosticados ao redor do mundo. Atualmente, considera-se a causa mais prevalente de disfagia e impactação alimentar em crianças e adultos jovens. Os sintomas de EoE não são específicos para cada faixa etária, e podem variar desde sintomas mais leves, como sintomas de doença do refluxo gastroesofágico, até disfagia e impactação alimentar. Existe atraso no diagnóstico e tratamento, propiciando um aumento de complicações, cujo risco mais temido seria rotura do esôfago. Revisando a literatura até o presente relato, constatamos que a EoE nunca foi descrita como uma causa de HDA. Além da apresentação incomum da HDA levando ao diagnóstico de EoE, esse caso ressalta a importância do atendimento multidisciplinar e cooperação entre especialidades. Portanto, há necessidade de diagnóstico mais precoce e preciso, buscando ampliar o conhecimento para não negligenciar características específicas da disfagia, e evitar complicações com o tratamento adequado.

Upper gastrointestinal bleeding (UGIB) is a common medical condition whose mortality rate remains at about 10%. Allergic diseases are no usual risk for UGIB. However, the recent increase in allergic diseases that chronically affect the gastrointestinal tract could change this scenario. This article reports a case of UGIB after hematemesis caused by food impaction. Upper gastrointestinal endoscopy was performed and eosinophilic esophagitis (EoE) was diagnosed. EoE is an emerging chronic esophageal inflammatory disease with an increasing number of diagnosed cases around the world. Currently, it is considered the most prevalent cause of dysphagia and food impaction in children and young adults. EoE symptoms are not specific to each age group and may range from mild symptoms such as those of gastroesophageal reflux disease to dysphagia and food impaction. There is a delay in diagnosis and treatment that leads to increased complications, including esophageal rupture, the most feared risk. Our literature review showed that EoE had never been described as a cause of UGIB. In addition to the unusual presentation of UGIB leading to the diagnosis of EoE, this case highlights the importance of multidisciplinary care and cooperation between specialties. Therefore, there is a need for earlier and more accurate diagnosis, which would lead to expanded knowledge that could be used to not disregard specific characteristics of dysphagia and avoid complications with appropriate treatment.

A influência do tratamento do Helicobacter pylori no paciente com urticária crônica espontânea / The influence of Helicobacter pylori treatment on patients with chronic spontaneous urticaria

Introdução: A urticária crônica espontânea (UCE) é considerada atualmente uma condição autoimune, onde o mastócito é a célula central e sua ativação envolve a participação de autoanticorpos IgG e/ou IgE. Entretanto, várias outras condições podem estar associadas ao não controle da UCE, como a infecção pelo Helicobacter pylori (Hp), embora os dados na literatura sejam controversos. O objetivo deste estudo foi avaliar a influência do tratamento do Hp no controle clínico da UCE. Métodos: Estudo retrospectivo de prontuários eletrônicos de pacientes com UCE que foram submetidos à pesquisa de Hp devido a sintomas gastroesofágicos. Foram avaliados os dados demográficos e a refratariedade aos anti-histamínicos destes pacientes. Posteriormente, a positividade ao Hp e a influência do tratamento do Hp sobre o controle clínico da UCE também foram avaliados. A UCE foi considerada controlada quando o UAS7 < 6, juntamente com a redução do uso de medicamentos para UCE. Resultados: Foram incluídos 50 pacientes, a maioria do sexo feminino (84%), e com idade média de 56,0 anos. A positividade para o Hp foi observada em 18 pacientes (36%), porém, o tratamento para erradicação do Hp foi realizado em apenas 13 pacientes, e, destes, 9 (69,2%) apresentaram melhora dos sintomas da UCE, avaliados em média 5,6 meses após este tratamento. Não houve associação da infecção pelo Hp com a gravidade da UCE e nem com o tempo de doença. Conclusões: Embora a UCE tenha a autoimunidade como a principal hipótese para ativação do mastócito, outras situações estão associadas ao não controle da UCE, como a infecção pelo Hp. Este estudo encontrou que a frequência de positividade do Hp nos pacientes com UCE foi mais baixa do que a encontrada na literatura, porém, cerca de 70% dos pacientes tratados para erradicação do Hp apresentaram melhora clínica da UCE.

Introduction: Chronic spontaneous urticaria (CSU) is currently considered an autoimmune disorder, where mast cells are the key cells and their activation is associated with IgG and/ or IgE autoantibodies. However, many other conditions may be associated with uncontrolled CSU, such as Helicobacter pylori (Hp) infection, although the literature is controversial in this regard. The aim of this study was to evaluate the influence of Hp treatment on CSU control. Methods: We retrospectively reviewed the medical records of patients with CSU who underwent Hp screening because of gastroesophageal symptoms. Data on demographics and antihistamine resistance were assessed in these patients. Hp positivity and the influence of Hp treatment on CSU control were also evaluated. CSU was considered controlled if UAS7 <6 and the medication for CSU control was reduced. Results: Fifty patients were included in the study; most were women (84%) and the mean age was 56.0 years. Hp infection was observed in 18 patients (36%), although only 13 were treated for Hp eradication; of these, 9 (69.2%) showed improvement in CSU symptoms, reassessed at a mean of 5.6 months after treatment. There was no association of Hp infection with CSU severity or disease duration. Conclusions: Although the main hypothesis for mast cell activation in CSU is autoimmunity, other conditions are associated with uncontrolled CSU, such as Hp infection. This study found a lower rate of Hp positivity than that reported in the literature, but about 70% of patients with CSU treated for Hp eradication showed clinical improvement.

Uso de corticoide inalado e sua implicação no nível de eosinófilos periféricos / Inhaled corticosteroid use and its implications for peripheral blood eosinophil levels

Introdução: Um dos efeitos do corticoide sistêmico é a redução do número e da ação dos eosinófilos. O objetivo deste estudo foi avaliar a ação do corticoide inalatório (CI) sobre os eosinófilos periféricos (EoP). Métodos: Trata-se de um estudo retrospectivo de prontuários eletrônicos de pacientes adultos com asma grave, steps 4 e 5 da GINA 2019, acompanhados em um centro terciário de referência. Os pacientes em uso recente ou atual de corticoide oral foram excluídos. Foram avaliados dados demográficos, dose de budesonida inalada, sensibilização a aeroalérgenos, IgE total, cortisol sérico e EoP, no período de 2010 a 2019. Resultados: Foram avaliados 58 pacientes, sendo 81,0% do sexo feminino, com médias de idade de 61,0 anos, de início da asma aos 17,4 anos e de tempo de doença de 43,6 anos. A média de CI foi de 1682,8 µg/dia, e a média de IgE sérica total do grupo foi de 398,9 UI/mL. A IgE específica para aeroalérgenos estava positiva em 40 pacientes (69%), sendo 85% destes pacientes sensibilizados para ácaros. A média do cortisol sérico foi de 5,6 µg/dL, e dos EoP de 252,1 cel/mm3. Neste estudo não foi observada correlação entre a dose de CI e o cortisol sérico. Entretanto, 41,4% dos pacientes apresentaram EoP < 150 cel/mm3, e houve uma correlação inversa significante entre as doses de CI e os níveis de EoP, (p = 0,011 r2 = 0,11), ou seja, quanto maior a dose de CI, menor o nível de EoP. Conclusões: A GINA 2019 recomenda o uso de anticorpos monoclonais (mAbs), no step 5, direcionados pelo fenótipo de asma. Alguns destes mAbs incluem como critério de tratamento os EoP acima de 150 ou 300 cel/mm³. Neste estudo, o CI em doses elevadas estava relacionado a níveis mais baixos de EoP, portanto, alguns pacientes em uso de doses elevadas de CI poderiam apresentar EoP reduzida pelo uso de CI, interferindo na recomendação de alguns mAbs.

Introduction: One of the effects of systemic corticosteroids is to reduce the number and action of eosinophils. The aim of this study was to evaluate the action of inhaled corticosteroids (ICS) on peripheral blood eosinophils (PBE). Methods: We retrospectively reviewed the medical records of adult patients with severe asthma, steps 4-5 (GINA 2019), treated at a tertiary referral center. Patients on current or recent oral corticosteroid therapy were excluded. Data on demographics, ICS dose, sensitization to aeroallergens, total serum IgE, serum cortisol, and PBE counts were evaluated for the period from 2010 to 2019. Results: Fifty-eight patients were evaluated, 81% were women. Mean age was 61 years, with the onset of asthma at 17.4 years of age and disease duration of 43.6 years. The mean ICS dose was 1682.8 µg/day, and the mean total serum IgE was 398.9 IU/mL. Specific IgE for aeroallergens was positive in 40 patients (69%); of these, 85% were sensitized to mites. The mean serum cortisol level was 5.6 µg/dL, and the mean PBE count was 252.1 cells/mm3. There was no correlation between ICS dose and serum cortisol, but 41.4% of patients had PBE counts <150 cells/mm3. There was a significant inverse correlation between ICS doses and PBE counts (p=0.011, r2=0.11), i.e., the higher the ICS dose, the lower the PBE count. Conclusions: GINA 2019 recommends the use of monoclonal antibodies (mAbs) in asthma step 5, directed by phenotype. Some of these mAbs have as a treatment criterion PBE count above 150 or above 300 cells/mm3. In this study, high-dose ICS was correlated with lower PBE levels. Therefore, patients using high-dose ICSs could have their PBE levels reduced by ICS use, interfering with the recommendation of some mAbs.

PET-CT como biomarcador da mastocitose sistêmica agressiva / PET-CT as a biomarker of the aggressive systemic mastocytosis

Relato de caso ilustrando como a tomografia computadorizada por emissão de pósitrons (PET-CT) pode ser um biomarcador dos casos agressivos de mastocitose.

Case report showing that positron emission tomography computed tomography (PET-CT) may be a biomarker of aggressive mastocytosis.