Triple-seronegative myasthenia gravis: clinical and epidemiological characteristics / Miastenia gravis triplo-soronegativa: características clínicas e epidemiológicas

Abstract Background Myasthenia gravis (MG) is an autoimmune disease usually caused by antibodies against the acetylcholine receptor (AChR-Abs), muscle-specific tyrosine kinase (MuSK-Abs), or low-density lipoprotein receptor-related protein 4 (LRP4-Abs). However, there are MG patients who do not have these antibodies and are thus said to have triple-seronegative (triple-SN) MG. Objective This study aims to describe the frequency and clinical and epidemiological characteristics of patients with triple-SN MG. Methods This was a retrospective cross-sectional study carried out through the analysis of medical records. Descriptive and analytical statistical analysis was performed comparing subgroups of myasthenic patients, classified according to serological profile. Results The sample population consisted of 93 MG patients: 85 were positive for antibodies, 80 (86%) with AChR-Abs, 5 (5.4%) with MuSK-Abs, and no MG patients with LRP4-Abs. Eight patients (8.6%) had triple-SN MG; they had a median age at disease onset of 30 years (21-45). Their most common initial symptoms were ptosis, diplopia, and generalized weakness. Most patients presented with mild symptoms at their last visit, reflecting a median MG composite scale score of 4 (0-6), and 75% of patients had an adequate response to treatment. Conclusion Our study showed a low frequency of triple-SN MG in Brazilian MG patients. Triple-SN MG was predominant in females, who presented with ptosis, diplopia, and generalized weakness, and most patients had an adequate response to immunosuppressive treatment. There was no significant difference between triple-SN MG and the other subgroups.

Resumo Antecedentes A Miastenia gravis (MG) é uma desordem autoimune geralmente causada por anticorpos antirreceptores de acetilcolina (anti-RACh), tirosina quinase músculo-específica (anti-MuSK) ou proteína 4 relacionada ao receptor de lipoproteína de baixa densidade (anti-LRP4). No entanto, em uma parcela dos pacientes, nenhum destes três anticorpos pôde ser detectado, sendo estes casos denominados "triplo-soronegativos". Objetivo Descrever a frequência, bem como as características clínicas e epidemiológicas dos pacientes com MG triplo-soronegativa. Métodos Consiste em um estudo transversal e restrospectivo, realizado através da análise de prontuários médicos. Foi realizada análise estatística descritiva e analítica entre os subgrupos de pacientes, classificados de acordo com o perfil sorológico. Resultados A população consistiu de 93 pacientes com MG: 85 pacientes apresentavam positividade para anticorpos, sendo 80 (86%) com anticorpos anti-RACh, cinco (5,4%) com anti-MuSK, e não foram encontrados pacientes com anti-LRP4. Oito (8,6%) eram pacientes triplo-soronegativos, que apresentaram idade média de início da doença de 30 anos (21-45), e com sintomas iniciais mais comuns de ptose, diplopia e fraqueza generalizada. 75% dos pacientes triplo-soronegativos apresentaram resposta adequada ao tratamento. Conclusão O estudo demonstrou uma baixa frequência da pacientes com MG triplo-soronegativa na população brasileira. A MG triplo-soronegativa foi predominante nas mulheres, que se apresentaram com ptose, diplopia ou fraqueza generalizada, e a maioria dos pacientes apresentou resposta adequada ao tratamento imunossupressor. Não houve diferença significativa entre a MG triplo-soronegativa e os demais subgrupos.

Myopathy due to carnitine palmitoyltransferase II deficiency: updating genetic aspects of the first publication in Brazil / Miopatia por deficiência de carnitina palmitoiltransferase II: atualizando os aspectos genéticos da primeira publicação no Brasil

Abstract Carnitine palmitoyltransferase II (CPT II) deficiency is an autosomal recessive inherited disorder related to lipid metabolism affecting skeletal muscle. The first cases of CPT II deficiency causing myopathy were reported in 1973. In 1983, Werneck et al published the first two Brazilian patients with myopathy due to CPT II deficiency, where the biochemical analysis confirmed deficient CPT activity in the muscle of both cases. Over the past 40 years since the pioneering publication, clinical phenotypes and genetic loci in the CPT2 gene have been described, and pathogenic mechanisms have been better elucidated. Genetic analysis of one of the original cases disclosed compound heterozygous pathogenic variants (p.Ser113Leu/p.Pro50His) in the CPT2 gene. Our report highlights the historical aspects of the first Brazilian publication of the myopathic form of CPT II deficiency and updates the genetic background of this pioneering publication.

Resumo Deficiência de carnitina palmitoiltransferase II (CPT II) é uma desordem de herança autossômica recessiva relacionada com o metabolismo do lipídio afetando músculo esquelético. Os primeiros dois casos de deficiência de CPT II causando miopatia foram relatados em 1973. Em 1983, Werneck et al. publicaram os primeiros pacientes brasileiros com miopatia por deficiência de CPT II, nos quais a análise bioquímica confirmou a atividade deficiente da CPT nos músculos em ambos os casos. Após 40 anos desde a publicação pioneira, fenótipos clínicos e loci genético no gene CPT2 foram descritos, bem com os mecanismos patológicos foram melhor elucidados. A análise genética de um dos casos da publicação original apresentou variantes patogênicas em heterozigose composta (p.Ser113Leu/p.Pro50His) no gene CPT2. O nosso relato destaca os aspectos históricos da primeira publicação brasileira da forma miopática da deficiência de CPT II e atualiza as bases genéticas dessa publicação pioneira.

Single-centre experience with autosomal recessive limb-girdle muscular dystrophy: case series and literature review / Experiência de um único centro em distrofia muscular de cinturas do tipo autossômica recessiva: série de casos e revisão de literatura

Abstract Limb-girdle muscular dystrophy (LGMD) is a group of myopathies that lead to progressive muscle weakness, predominantly involving the shoulder and pelvic girdles; it has a heterogeneous genetic etiology, with variation in the prevalence of subtypes according to the ethnic backgrounds and geographic origins of the populations. The aim of the present study was to analyze a series of patients with autosomal recessive LGMD (LGMD-R) to contribute to a better characterization of the disease and to find the relative proportion of the different subtypes in a Southern Brazil cohort. The sample population consisted of 36 patients with LGMD-R. A 9-gene targeted next-generation sequencing panel revealed variants in 23 patients with LGMD (64%), and it identified calpainopathy (LGMD-R1) in 26%, dysferlinopathy (LGMD-R2) in 26%, sarcoglycanopathies (LGMD-R3-R5) in 13%, telethoninopathy (LGMD-R7) in 18%, dystroglicanopathy (LGMD-R9) in 13%, and anoctaminopathy (LGMD-R12) in 4% of the patients. In these 23 patients with LGMD, there were 27 different disease-related variants in the ANO5, CAPN3, DYSF, FKRP, SGCA, SGCB, SGCG, and TCAP genes. There were different causal variants in different exons of these genes, except for the TCAP gene, for which all patients carried the p.Gln53* variant, and the FKRP gene, which showed recurrence of the p.Leu276Ile variant. We analyzed the phenotypic, genotypic and muscle immunohistochemical features of this Southern Brazilian cohort.

Resumo A distrofia muscular de cinturas (DMC) é um grupo de miopatias que leva à fraqueza muscular progressiva, e envolvendo predominante as cinturas escapular e pélvica. A DMCtem uma etiologia genética heterogênea, com variação na prevalência de subtipos de acordo com as origens étnicas e geográficas das populações. O objetivo deste estudo foi analisar uma série de pacientes com DMC do tipo autossômico recessivo (DMC-R) para contribuir para uma melhor caracterização da doença e encontrar a proporção relativa dos diferentes subtipos em uma coorte do Sul do Brasil. A população amostral foi composta por 36 pacientes com DMC-R. O painel de sequenciamento de nova geração com 9 genes revelou variantes em 23 pacientes com DMC (64%), e identificou calpainopatia (DMC-R1) em 26%, disferlinopatia (DMC-R2) em 26%, sarcoglicanopatias (DMC-R3-R5) em 13%, teletoninopatia (D-MCR7) em 18%, distroglicanopatia (D-MCR9) em 13%, e anoctaminopatia (DMC-R12) em 4% dos pacientes. Nesses 23 pacientes com DMC, havia 27 variantes diferentes nos genes ANO5, CAPN3, DYSF, FKRP, SGCA, SGCB, SGCG e TCAP. Foram encontradas diferentes variantes em diferentes éxons desses genes, com exceção do gene TCAP, para o qual todos os pacientes eram portadores da variante p.Gln53*, e do gene FKRP, que apresentou recorrência da variante p.Leu276Ile. As características fenotípicas, genotípicas e imuno-histoquímicas musculares desta coorte do Sul do Brasil foram analisadas.

Seventy years since the invention of the averaging technique in Neurophysiology: Tribute to George Duncan Dawson / 70 anos da invenção da técnica de promediação na Neurofisiologia: Tributo a George Duncan Dawson

ABSTRACT In 1951, the physiologist George Duncan Dawson presented his work with the averaging of the signal in the evoked potentials (EPs), opening a new stage in the development of clinical neurophysiology. The authors present aspects of Professor Dawson's biography and a review of his work on the EPs and, mainly, the article reveals the new technique in detail that would allow the growth of the clinical application of the visual, auditory, and somatosensory EPs.

RESUMO Em 1951 o fisiologista George Duncan Dawson apresentou seu trabalho com a promediação de sinal nos potenciais evocados, abrindo uma nova etapa no desenvolvimento da neurofisiologia clínica. Os autores apresentam aspectos da biografia do professor Dawson e uma revisão de seus trabalhos sobre os potenciais evocados, principalmente do artigo que mostrava a nova técnica, que viria a permitir o crescimento da aplicação clínica dos potenciais evocados visual, auditivo e somatossensitivo.

Congenital myasthenic syndrome in a cohort of patients with 'double' seronegative myasthenia gravis / Síndrome miastênica congênita em uma série de pacientes com miastenia gravis duplo soronegativa

ABSTRACT Background: Congenital myasthenic syndromes (CMS) have some phenotypic overlap with seronegative myasthenia gravis (SNMG). Objective: The aim of this single center study was to assess the minimum occurrence of CMS misdiagnosed as double SNMG in a Brazilian cohort. Methods: The genetic analysis of the most common mutations in CHRNE, RAPSN, and DOK7 genes was used as the main screening tool. Results: We performed genetic analysis in 22 patients with a previous diagnosis of 'double' SNMG. In this study, one CMS patient was confirmed due to the presence of compound heterozygous variants in the CHRNE gene (c.130insG/p.Cys210Phe). Conclusions: This study confirmed that CMS due to CHNRE mutations can be mistaken for SNMG. In addition, our study estimated the prevalence of misdiagnosed CMS to be 4.5% in 'double' SNMG patients of our center. Based on our findings, genetic screening could be helpful in the diagnostic workup of patients with 'double' SNMG in whom differential diagnosis is recommended.

RESUMO Antecedentes: As síndromes miastênicas congênitas (SMC) podem ter sobreposição fenotípica com a miastenia gravis soronegativa (MG-SN). Objetivo: Estabelecer a prevalência mínima de SMC diagnosticada inicialmente como MG duplo soronegativa em uma série de casos brasileiros. Métodos: A análise genética das mutações mais comuns nos genes CHRNE, RAPSN e DOK7 foi usada como o principal exame de triagem. Resultados: Vinte e dois pacientes com diagnóstico prévio de MG-SN foram geneticamente analisados, sendo que uma paciente foi confirmada com SMC devido a presença de variante em heterozigose composta no gene CHRNE (c.130insG/p.Cys210Phe). Conclusões: O presente estudo confirma que SMC devido mutação no gene CHNRE pode ser inicialmente diagnosticada como MG-SN. O estudo estimou como 4,5% a prevalência de diagnóstico de SMC entre nossos pacientes préviamente diagnosticados como MG-SN. Com base nesse estudo, a análise genética pode ser recomendada para investigação do diagnóstico diferencial em pacientes com MG-SN.

Somatosensory evoked potentials in clinical practice: a review / Potenciais evocados somatossensitivos na prática clínica: uma revisão

Abstract The authors present a review of the current use of somatosensory evoked potentials (SSEPs) in neurological practice as a non-invasive neurophysiological technique. For this purpose we have reviewed articles published in English or Portuguese in the PubMed and LILACS databases. In this review, we address the role of SSEPs in neurological diseases that affect the central nervous system and the peripheral nervous system, especially in demyelinating diseases, for monitoring coma, trauma and the functioning of sensory pathways during surgical procedures. The latter, along with new areas of research, has become one of the most important applications of SSEPs.

Resumo Os autores apresentam uma revisão do uso atual do potencial evocado somatossensitivo (PESS) na prática neurológica como uma técnica neurofisiológica não invasiva. Revisamos artigos publicados em Inglês ou Português nas bases de dados PubMed e LILACS. Nesta revisão abordamos o papel do PESS nas doenças neurológicas que atingem o sistema nervoso central e o sistema nervoso periférico, especialmente, nas doenças desmielinizantes, no monitoramento do coma, do trauma e da função das vias sensitivas durante os procedimentos cirúrgicos, que se tornou uma de suas aplicações mais importantes, assim como novas áreas de pesquisa.

Denny-Brown and Pennybacker: 80 years after their pioneering article on electromyography, fibrillation and fasciculation / Denny-Brown e Pennybacker: 80 anos da publicação de seu artigo pioneiro sobre eletromiografia, fibrilação e fasciculação

ABSTRACT We present a historical review, highlighting the role of Professor Derek Denny-Brown and doctor Joseph Buford Pennybacker in the development of current electromyography (EMG), of the 80 years since the publication of his original report in 1938 on fasciculation and fibrillation potentials and the subsequent studies describing most of the electrical changes necessary to perform and interpret the EMG.

RESUMO Os autores apresentam uma revisão histórica destacando o papel do Professor Derek Denny-Brown e do doutor Joseph Buford Pennybacker no desenvolvimento da eletromiografia atual, ao longo dos oitenta anos de seu artigo original em 1938, sobre potenciais de fasciculação e fibrilação, e os estudos subsequentes que descreveram a maioria das mudanças elétricas necessárias para realizar e interpretar EMG.

Celebrating the 70 years of pyridostigmine on therapy of Myasthenia Gravis: historical aspects of the preliminary trials / Celebrando os 70 anos da piridostigmina no tratamento da Miastenia Gravis: aspectos históricos dos ensaios clínicos preliminares

Abstract Currently, pyridostigmine bromide is an indispensable anticholinesterase agent used worldwide to treat patients with Myasthenia Gravis (MG). However, pyridostigmine bromide was unsuccessful in its "pioneering trials" to treat a series of MG patients. There are important historical landmarks before pyridostigmine bromide becomes useful, safe and indispensable for MG therapy. After 70 years of these "pioneering trials", this article reviews some historical aspects related to them, as well as other preliminary trials using pyridostigmine bromide as therapy for MG patients.

Resumo Atualmente, o brometo de piridostigmina é um indispensável agente anticolinesterásico usado em todo o mundo no tratamento de pacientes com Miastenia Gravis (MG). Contudo, o brometo de piridostigmina não foi bem-sucedido, em seus "ensaios clínicos pioneiros", no tratamento de uma série de pacientes com MG. Existem importantes marcos históricos antes do brometo de piridostigmina se tornar útil, seguro e indispensável no tratamento da MG. Após 70 anos desses "ensaios clínicos pioneiros", este artigo revisa alguns aspectos históricos a eles relacionados, bem como a outros estudos preliminares que usaram o brometo de piridostigmina como um tratamento para pacientes com MG.

140 Years of the Leçons sur l'histologie du système nerveux: the pioneering description of the nodes of Ranvier / 140 Anos da Leçons sur l'histologie du système nerveux: a descrição pioneira dos nodos de Ranvier

ABSTRACT This paper reviews aspects of the life and work of Professor Louis Ranvier 140 years after the publication of Leçons sur l'histologie du système nerveux, published in 1878, and shows the importance of the histological description of myelinated fibers of the nodes of Ranvier.

RESUMO Os autores apresentam uma revisão sobre aspectos da vida e obra do Professor Louis Ranvier 140 anos após a publicação de seu livro Leçons sur l'histologie du système nerveux publicado em 1878 e mostra a importância da descrição histológica nas fibras mielínicas dos nodos de Ranvier.

Duchenne muscular dystrophy: an historical treatment review / Distrofia muscular de Duchenne: revisão histórica do tratamento

ABSTRACT In this review, we discuss the therapies used in the treatment of patients with Duchenne muscular dystrophy since the first description of the disease. A short description is given of the various theories based on disease pathogenesis, which give the substrates for the many therapeutic interventions. A brief review of the methods of evaluation used in therapeutic trials is made. Of all the treatments, the only drugs that are still considered able to modify the course of the disease are the corticosteroids (prednisone/prednisolone/deflazacort). Other drugs (coenzyme Q10 and creatine) have had a little effect in a few functions without adverse reactions. Idebenone seems to improve the respiratory function in the long term. The trials with mRNA transcription, through nonsense mutations or exon 51 skipping, show some beneficial results in a few functional tests, but they are limited to a small set of DMD patients.

RESUMO Nesta revisão são discutidas as terapêuticas empregadas no tratamento da distrofia muscular de Duchenne desde a descrição da doença. Apresentamos as diversas teorias que fundamentaram as intervenções terapêuticas, com uma breve descrição dos tipos de avaliação empregados nos ensaios terapêuticos. Dentre todos os tratamentos, a única medicação que até agora modificou o curso da doença foram os corticosteroides (prednisona/prednisolona/deflazacort). A coenzima Q10 e creatina tiveram algum efeito pequeno em algumas funções e evolução da doença sem efeitos colaterais. O idebenone mostrou efeito benéfico na função respiratória em longo prazo. As tentativas de intervir no gene da distrofina utilizando técnicas de transcrição do mRNA através das mutações sem sentido e técnicas que pulam o exon 51 mostram resultado muito discreto em algumas provas funcionais e limitado a uma parcela pequena de casos.

HLA-alleles class I and II associated with genetic susceptibility to neuromyelitis optica in Brazilian patients / Alelos HLA classes I e II associados à suscetibilidade genética a neuromielite óptica em pacientes brasileiros

ABSTRACT Objective: To study the genetic susceptibility to neuromyelitis optica (NMO) as well as the relationship between HLA genotypes and susceptibility to the disease in the southern Brazilian population. Methods: We analyzed patients with NMO, who met criteria for Wingerchuk's diagnosis of NMO, with detected serum anti-AQP4-IgG antibody. The HLA genotyping was performed by high-resolution techniques (Sanger sequencing) in patients and controls. The HLA genotypes were statistically compared with a paired control population. Results: The HLA genotyping revealed the diversity of the southern Brazilian population whose HLA profile resembled European and Asian populations. Some alleles had statistical correlations with a positive association (increased susceptibility) with NMO, particularly the HLA-DRB1*04:05 and *16:02. Conclusions: In our study, the HLA genotype was different to that previously reported for other Brazilian populations. Although our study had a small cohort, HLA genotypes were associated with increased susceptibility to NMO for HLA-DRB1*04:05 and *16:02. The alleles of HLA class I HLA-A*02:08 and *30:09, HLA-B*08:04 and *35:04 showed an association before the Bonferroni correction.

RESUMO Objetivo: Estudar a suscetibilidade genética a neuromielite óptica (NMO) assim como sua relação com o genótipo HLA na população do sul do Brasil. Métodos: Nós analisamos pacientes com NMO que preenchiam os critérios diagnósticos de Wingerchuk para NMO, com presença do anticorpo anti-AQP4-IgG no soro. O genótipo HLA foi realizado usando técnicas de alta resolução (sequenciamento de Sanger) em pacientes e controles. Genótipos HLA foram estatisticamente comparados com uma população controle pareada. Resultados: Genotipagem HLA revelou a diversidade da população sul brasileira cujo perfil HLA lembra as populações europeia e asiática. Alguns alelos tiveram correlação estatística com associação positiva (suscetibilidade aumentada) com NMO, particularmente o HLA-DRB1*04:05 e *16:02. Conclusões: Em nosso estudo, o genótipo HLA foi diferente do previamente relatado em outras populações brasileiras. Embora o número de pacientes tenha sido pequeno, HLA específicos foram associados com suscetibilidade aumentada a NMO para HLA-DRB1*04:05, *16:02. Os alelos HLA classe I HLA*02:08 e *30:09, HLA-B*08:04 e *35:04 tiveram associação antes da correção de Bonferroni.

Multiple sclerosis: disease modifying therapy and the human leukocyte antigen / Esclerose múltipla: terapêutica modificadora da doença e antígenos leucocitários humanos

ABSTRACT Objective: To investigate the potential relationship between the human leukocyte antigen (HLA) type (class I and II) and the response to several disease-modifying therapies (DMTs) in patients with multiple sclerosis (MS). Methods: We analyzed clinical data of 87 patients with MS at the beginning and end of each type of DMT including the disease duration, Expanded Disability Status Scale and Multiple Sclerosis Severity Score (MSSS). Genotyping of HLA-DRB1, HLA-DPB1, HLA-DQB1, HLA-A, HLA-B and HLA-C alleles were identified using high-resolution techniques. Statistical correlation between the HLA type and response to DMTs was done using the initial and final MSSS. Results: Statistical relationships (p < 0.05) were found for only 15 of 245 alleles tested. There was a reduction in the MSSS for patients treated with corticosteroids (DRB1*15:01, DPB1*04:01, DQB1*02:01 and DQB1*03:01), azathioprine (DRB1*03:01, DPB1*04:01, DQB1*03:02, DQB1*06:02, HLA-C*07:02), interferon β-1a 22 mcg (DRB1*11:04, DQB1*03:01 and DQB1*03:02), interferon β-1a 30 mcg (DPB1*02:01, HLA-C*05:01) and interferon β-1b (DQB1*02:01). Conclusion: These findings suggest a few relationships between the HLA and response to DMTs in the disability for some types of HLA class I and II alleles in a specific subset of MS patients.

RESUMO Objetivo: Investigação da possível relação entre os tipos dos antígenos leucocitários humanos (HLA) classes I e II e a reposta a diversas terapêuticas modificadores da doença na incapacidade (DMT) da esclerose múltipla (MS). Métodos: Foram estudados os dados clínicos de 87 pacientes com MS no início e no final de cada de cada DMT, incluindo o tempo de doença, EDSS e MSSS. Através de técnicas de genotipagem de alta resolução, foram identificados os alelos dos HLA-DRB1, HLA-DPB1, HLA-DQB1, HLA-A, HLA-B e HLA-C. Foram realizados estudos estatísticos entre os tipos de HLA e a resposta às DMT, utilizando os valores iniciais e finais do MSSS. Resultados: Foram encontradas relações estatísticas (p < 0.05) para somente 15 alelos de 245 analisados. Houve redução dos valores do MSSS em pacientes tratados com corticosteroides (DRB1*15:01, DPB1*04:01, DQB1*02:01 e 03:01), azatioprina (DRB1*03:01, DPB1*04:01, DQB1*06:02, DQB1*03:02, HLA-C*07:02), interferon β-1a 22 mcg (DRB1*11:04, DQB1*03:01 e 03:02), interferon β-1a 30 mcg (DPB1*02:01, HLA-C*05:01) e interferon β-1b (DQB1*02:01). Conclusão: Os dados sugerem poucas relações entre os alguns tipos de HLA classe I e II com a resposta às DMT na incapacidade em grupos específicos de pacientes com MS.

Late-onset Pompe disease: what is the prevalence of limb-girdle muscular weakness presentation? / Doença de Pompe de início tardio: qual é a prevalência na apresentação de fraqueza muscular de cinturas?

ABSTRACT Pompe disease is an inherited disease caused by acid alpha-glucosidase (GAA) deficiency. A single center observational study aimed at assessing the prevalence of late-onset Pompe disease in a high-risk Brazilian population, using the dried blood spot test to detect GAA deficiency as a main screening tool. Dried blood spots were collected for GAA activity assay from 24 patients with "unexplained" limb-girdle muscular weakness without vacuolar myopathy in their muscle biopsy. Samples with reduced enzyme activity were also investigated for GAA gene mutations. Of the 24 patients with dried blood spots, one patient (4.2%) showed low GAA enzyme activity (NaG/AaGIA: 40.42; %INH: 87.22%). In this patient, genetic analysis confirmed two heterozygous mutations in the GAA gene (c.-32-13T>G/p.Arg854Ter). Our data confirm that clinicians should look for late-onset Pompe disease in patients whose clinical manifestation is an "unexplained" limb-girdle weakness even without vacuolar myopathy in muscle biopsy.

RESUMO A doença de Pompe é uma doença hereditária causada pela deficiência da enzima alfa-glicosidase ácida (GAA). Estudo observacional foi realizado, em um único centro, para determinar a prevalência da doença de Pompe de início tardio (LOPD) em uma população brasileira de alto risco, usando teste em gota seca (DBS) como ferramenta principal de triagem para detectar a deficiência da GAA. DBS foi coletado para avaliar a atividade da GAA em 24 pacientes com fraqueza muscular de cinturas "não explicada" sem miopatia vacuolar na biópsia muscular. As amostras com atividade enzimática reduzida foram também submetidas a análise de mutações no gene GAA. Dos 24 pacientes com DBS, baixa atividade da enzima GAA (NaG/AaGIA: 40.42; %INH: 87.22%) foi encontrada em um paciente (4.2%). Nessa paciente, a análise genética confirmou duas mutações em heterozigose composta no gene GAA (c.-32-13T > G/p.Arg854Ter). Nossos resultados confirmam que LOPD deve ser investigada quando a manifestação clínica é uma fraqueza muscular de cinturas "não explicada", mesmo na ausência de miopatia vacuolar na biópsia muscular.

Lambert-Eaton myasthenic syndrome: the 60th anniversary of Eaton and Lambert's pioneering article / Síndrome miastênica de Lambert-Eaton: o 60° aniversário do artigo pioneiro de Eaton e Lambert

ABSTRACT This historical review describes the contribution of Drs. Lee M. Eaton and Edward H. Lambert to the diagnosis of myasthenic syndrome on the 60th anniversary of their pioneering article (JAMA 1957) on the disease. There are important landmarks in their article on a disorder of the neuromuscular junction associated with thoracic neoplasm and the electrophysiological criteria for Lambert-Eaton myasthenic syndrome (LEMS). After 60 years, the main electrophysiological criteria described in Eaton and Lambert's pioneering article are still currently useful in the diagnosis of LEMS.

RESUMO Essa revisão histórica enfatiza a contribuição do Dr Lee M Eaton e do Dr Edward H. Lambert para o diagnóstico da síndrome miastênica no 60o aniversário do seu artigo pioneiro (JAMA 1957) para essa doença. Existem importantes marcos no artigo de Eaton e Lambert, como uma desordem da junção neuromuscular associada à neoplasia torácica e critério diagnóstico para síndrome miastênica de Lambert-Eaton (LEMS). Após 60 anos, os principais critérios diagnósticos descritos para LEMS no artigo pioneiro de Eaton e Lambert continuam úteis no diagnóstico da LEMS.

Is there a relationship between narcolepsy, multiple sclerosis and HLA-DQB1* 06: 02? / Existe relação entre narcolepsia, esclerose múltipla e HLA-DQB1* 06: 02?

ABSTRACT We studied multiple sclerosis (MS) patients with the HLA-DQB1*06:02 allele and compared them with MS patients who did not carry the HLA-DQB1*06:02 allele. We analyzed clinical and neurophysiological criteria for narcolepsy in six MS patients with HLA-DQB1*06:02, compared with 12 MS patients who were HLA-DQB1*06:02 non-carriers. Only two patients with HLA-DQB1*06:02 allele scored higher than 10 on the Epworth Sleepiness Scale. Polysomnography recording parameters and the multiple sleep latency test showed an absence of narcolepsy in the study group. Our study suggested no significant correlation between narcolepsy, MS and HLA-DQB1*06:02. The HLA-DQB1*06:02 allele alone was not sufficient to cause MS patients to develop narcolepsy.

RESUMO Pacientes com esclerose múltipla (EM) portadores do alelo HLA-DQB1*06:02 foram estudados e comparados com pacientes com EM mas que não são portadores do alelo HLA-DQB1*06:02. Os critérios clínicos e neurofisiológicos para narcolepsia foram analisados em pacientes com EM sendo 6 pacientes com o HLA-DQB1*06:02 comparados a 12 pacientes sem o HLA-DQB1*06:02. Somente 2 pacientes com EM e HLA-DQB1*06:02 tiveram escore maior que 10 na escala “Epworth Sleepiness Scale”. Os parâmetros da polissonografia e o teste de múltiplas latências do sono mostraram ausência de narcolepsia no grupo estudo. Nosso estudo não sugere correlações significantes entre narcolepsia, EM e HLA-DQB1*06:02. Somente o HLA-DQB1*06:02 não foi suficiente para desenvolver narcolepsia em pacientes com EM.

The immunogenetics of multiple sclerosis. The frequency of HLA-alleles class 1 and 2 is lower in Southern Brazil than in the European population / Imunogenética na esclerose múltipla. A frequência dos alelos HLA classe 1 e 2 no sul do Brasil são menores que da população Europeia

ABSTRACT Objective To study the HLA of class 1and 2 in a multiple sclerosis (MS) population to verify the susceptibility for the disease in the Southern Brazil. Methods We analyzed patients with MS and controls, by direct sequencing of the genes related to HLA DRB1, DQB1, DPB1, A, B and C alleles with high resolution techniques. Results We found a lower frequency of all HLA alleles class 1 and 2 in MS and controls comparing to the European population. Several alleles had statistical correlation, but after Bonferroni correction, the only allele with significance was the HLA-DQB1*02:03, which has a positive association with MS. Conclusions Our data have different frequency of HLA-alleles than the previous published papers in the Southeast Brazil and European population, possible due to several ethnic backgrounds.

RESUMO Objetivo Estudo do HLA classes 1 e 2 em pacientes com esclerose múltipla (EM) a fim de verificar a susceptibilidade para a doença em uma população do Sul do Brasil. Métodos Foram analisados por sequenciamento direto de alta resolução os genes relacionados com os HLA DRB1, DQB1, DPB1, A, B e C em casos de EM comparados com uma população controle normal. Resultados Foi encontrado uma frequência menor dos alelos dos HLA classe 1 e 2 nos casos de EM e controles quando comparado com a população Europeia. Diversos alelos mostraram correlação estatística, mas depois da correção de Bonferroni, somente o alelo do HLA-DQB1*02:03 foi positivo para a EM. Conclusões Encontramos frequência diferente dos alelos do HLA relatados previamente nos Sudeste do Brasil e Europeus, possivelmente devido a origem étnica diferente da população estuda.

Botulinum neurotoxin type-A when utilized in animals with trigeminal sensitization induced a antinociceptive effect / Neurotoxina botulínica do tipo-A quando utilizada em animais com sensibilização trigeminal induz efeito antinociceptivo

ABSTRACT Purpose of the study was evaluate the possible antinociceptive effect of botulinum neurotoxin type-A (BoNT/A) in an experimental model of trigeminal neuralgia. Method Neuropathic pain was induced by surgical constriction of the infraorbital nerve in rats. A control group underwent a sham procedure consisting of surgical exposure of the nerve. Subgroups of each group received either BoNT/A or isotonic saline solution. The clinical response was assessed with the -20°C test. Animals that underwent nerve constriction developed sensitization; the sham group did not. Results The sensitization was reversed by BoNT/A treatment evident 24 hours following application. Pronociceptive effect was observed in the sham group following BoNT/A. Conclusion BoNT/A has an antinociceptive effect in sensitized animals and a pronociceptive effect in non-sensitized animals.

RESUMO A proposta do estudo foi avaliar o efeito antinociceptivo da neurotoxina botulínica do tipo A (BoNT/A) em um modelo experimental de nevralgia trigeminal. Método O grupo estudo foi obtido através da constrição do nervo infraorbital em ratos e o grupo controle pela simples exposição deste nervo. Cada um dos grupos foram subdivididos de acordo com o tratamento realizado após a intervenção cirurgica: solução salina isotônica ou BoNT/A. A resposta terapêutica foi avaliada através do teste de -20°C. Resultados Animais com constrição do nervo desenvolveram uma sensibilização nociceptiva quando comparados ao grupo controle. Ela foi revertida após 24 horas utilizando BoNT/A. O efeito pronociceptivo foi observado no grupo controle após a administração de BoNTA. Conclusão BoNT/A apresenta um efeito antinociceptivo em animais sensibilizados e pronociceptivo em animals não sensibilizados.

Guidelines for the diagnosis, treatment and clinical monitoring of patients with juvenile and adult Pompe disease / Diretriz para o diagnóstico, tratamento e acompanhamento clínico de pacientes com doença de Pompe juvenil e do adulto

ABSTRACT Pompe disease (PD) is a potentially lethal illness involving irreversible muscle damage resulting from glycogen storage in muscle fiber and activation of autophagic pathways. A promising therapeutic perspective for PD is enzyme replacement therapy (ERT) with the human recombinant enzyme acid alpha-glucosidase (Myozyme®). The need to organize a diagnostic flowchart, systematize clinical follow-up, and establish new therapeutic recommendations has become vital, as ERT ensures greater patient longevity. A task force of experienced clinicians outlined a protocol for diagnosis, monitoring, treatment, genetic counseling, and rehabilitation for PD patients. The study was conducted under the coordination of REBREPOM, the Brazilian Network for Studies of PD. The meeting of these experts took place in October 2013, at L’Hotel Port Bay in São Paulo, Brazil. In August 2014, the text was reassessed and updated. Given the rarity of PD and limited high-impact publications, experts submitted their views.

RESUMO A doença de Pompe (DP) é uma doença grave, potencialmente letal, devida ao depósito de glicogênio na fibra muscular e ativação de vias autofágicas. Tratamento promissor para a DP é a reposição enzimática com a enzima recombinante humana alfa-glicosidase ácida (rhAGA -Myozyme®). A necessidade de organizar uma propedêutica diagnóstica, sistematizar o seguimento clínico e sedimentar as novas recomendações terapêuticas tornaram-se vitais à medida que o tratamento permite uma maior longevidade aos pacientes. Uma força-tarefa de clínicos experientes no manejo da DP foi constituída para elaborar um protocolo para o diagnóstico, acompanhamento clínico, tratamento, aconselhamento genético, entre outras considerações voltadas ao paciente adulto. O estudo foi realizado sob a coordenação da Rede Brasileira de Estudos da Doença de Pompe (REBREPOM). Diante da raridade da DP e escassez de trabalhos de alto impacto de evidência científica, os especialistas emitiram suas opiniões.