Résumé
Bisphosphonates are the first choice therapy for the pharmaco logical treatment of osteoporosis. Following reports of cases of bisphosphonaterelated osteonecrosis of the jaw and atypical femur fracture, the safety of longterm use of bisphosphonates has been evaluated, resulting in the proposal of strontium as an alternative drug. No experimental study using a sequential administration design has been reported to date. Hence, the aim of this study was to evaluate the effect on bone tissue of ovariectomized rats of administration of alendronate followed by strontium ranelate. Fortyeight female Wistar rats were ovariectomized on day 1 of the experiment. Beginning on day 30, they were administered 0.3 mg/kg/week of alendronate (ALN) or vehicle (VEH) for 8 weeks. Two groups (ALN and corresponding control) were euthanized at this time, and the remaining animals were divided into 4 groups and given 290 mg/kg/day of strontium ranelate (SR) in their drinking water (TW) or only water for 4 months. Experimental groups were: ALN+SR, ALN+TW, VEH+SR, VEH+TW, ALN and VEH. The tibiae and hemimandibles were resected for histomorphometric evaluation, and the right femur was used to perform biomechanical studies. ANOVA and Bonferroni test were applied. Diaphyseal stiffness, maximum elastic load and fracture load increased in animals that received alendronate, regardless of whether or not they received subsequent SR treatment. Fracture load also increased in VEH+ SR versus control (VEH+TW). Subchondral and interradicular bone volumes were significantly higher in animals that received ALN than in those that received vehicle. No difference was observed in cortical area or thickness of the tibia among treatments. The results obtained with the model presented here, evaluating tibial and mandibular interradicular bone, showed that the combination of ALN and SR and administration of ALN alone are equally effective in preventing bone loss associated with ovariectomyinduced estrogen depletion.
Si bien la primera opción terapéutica para el tratamiento farmacológico de la osteoporosis son los bisfosfonatos (BPs), luego de los primeros reportes en 2003 de los casos de osteone crosis de mandíbula asociada al uso de dichas drogas y las fracturas atípicas de fémur, se ha evaluado su seguridad a largo plazo. Además, en aquellos pacientes que no responden al tratamiento con BPs y mantienen elevado el riesgo de fractura, es necesario suspender su administración y alternar con otras drogas. Una de las que se ha utilizado en la clínica luego del tratamiento con BPs es el ranelato de estroncio (SR). Existen varios trabajos clínicos que reportan los efectos de la administra ción secuencial de ambas drogas, aunque estudios experi men tales con un diseño secuencial aun no se han reportado. Por ello el objetivo de este trabajo ha sido evaluar el efecto de la administración secuencial de alendronato, seguido de ranelato de estroncio sobre el tejido óseo de ratas ovariectomizadas. Se utilizaron 48 ratas Wistar hembras de dos meses de edad divididas en 6 grupos de 8 animales cada uno. El día 1 de experiencia todas fueron ovariectomizadas. El día 30 se comenzó con la administración de alendronato (ALN) en una dosis de 0.3 mg/kg/semana o vehículo (VEH) durante 8 semanas. Luego de este período se sacrificaron dos grupos (uno que recibió ALN y su correspondiente control (sólo vehículo). Los cuatro grupos restantes continuaron con ranelato de estroncio (SR) en el agua de bebida durante 4 meses en una dosis de 290 mg/kg/día o sólo agua corriente( TW) Luego de ese período fueron eutanasiados. Así, los grupos experimentales conformados fueron: ALN+SR, ALN+TW, VEH+SR, VEH+TW, ALN y VEH. Para los estudios histomorfométricos se extrajeron ambas tibias y hemimandíbulas; para el estudio biomecánico se utilizó el fémur derecho. Los resultados fueron analizados mediante el test de ANOVA y el test de Bonferroni. Incrementaron significativamente la rigidez diafisaria, la carga elástica límite y la carga de fractura aquellos grupos que recibieron alendronato versus aquellos que no lo recibieron, independientemente del tratamiento posterior con SR. La carga de fractura además fue mayor en el grupo VEH+SR versus el control (VEH+TW). En cuanto al volumen óseo subcondral e interradicular evaluado histomorfométricamente fue significativamente mayor en aquellos animales que recibieron ALN versus aquellos que recibieron vehículo. No se detectaron diferencias entre aquellos grupos que recibieron SR y sus controles. El área y espesor cortical de la tibia no mostraron diferencias entre grupos. Los resultados obtenidos en el modelo estudiado tanto a nivel del volumen óseo subcondral y cortical de la tibia como a nivel del hueso interradicular del maxilar inferior, mostraron que la combinación de ALN con SR y la administración aislada de ALN son igualmente efectivas para prevenir la pérdida ósea causada por la depleción estrogénica de la ovariectomía.