Eficacia de la tafenoquina en la profilaxis y tratamiento de la malaria por Plasmodium vivax, revisión sistemática y metaanálisis / Efficacy of tafenoquine in the prophylaxis and treatment of malaria by Plasmodium vivax, systematic review and meta-analysis

Introducción. La tafenoquina fue aprobada en el 2018 por la Food and Drug Administration de Estados Unidos y, en el 2019, por la Therapeutic Goods Administration en Australia. Su administración en dosis única y su mecanismo de acción en las fases aguda y latente han sido objeto de estudio para cambiar el esquema de tratamiento de la malaria por Plasmodium vivax. Objetivo. Evaluar la evidencia científica disponible sobre la eficacia de la tafenoquina en la profilaxis y el tratamiento de la malaria por P. vivax, entre el 2009 y el 2019. Materiales y métodos. Se establecieron los descriptores MeSH y DeCS. Se utilizó la sintaxis ((Malaria Vivax) AND (tafenoquine) AND (prophylaxis)) OR [(Malaria Vivax) AND (tafenoquine) AND (relapse)] en las siguientes bases de datos: Pubmed, The Cochrane Central Register of Controlled Clinical Trials (CENTRAL), ISIS Web of Science, Lilacs y Scopus. Los resultados obtenidos se sometieron a análisis crítico (matriz CASPE). El análisis cuantitativo se realizó utilizando la diferencia de riesgos en análisis de supervivencia (Kaplan-Meier) en los tres artículos finales. Resultados. Se sometieron tres estudios a metaanálisis (Llanos-Cuentas, 2014; Llanos- Cuentas, 2019, y Lacerda, 2019) para evaluar la eficacia del tratamiento con tafenoquina en comparación con primaquina. Se obtuvo una diferencia de riesgo global de 0,04 (IC95% 0-0,08; p=0,07). La tafenoquina no mostró inferioridad en la eficacia del tratamiento frente al esquema de primaquina. Conclusión. La tafenoquina es una alternativa que mejora el cumplimiento del tratamiento, lo que podría acercar a Colombia a las metas de la Estrategia Técnica Mundial contra la Malaria, 2016-2030.

Introduction: Tafenoquine was approved in 2018 by the Food and Drug Administration in the United States and in 2019 by the Therapeutic Goods Administration in Australia. Its administration in a single dose and its mechanism of action in the acute and latent phases of the disease have been studied to change the treatment regimen for Plasmodium vivax malaria. Objective: To evaluate the available scientific evidence of the efficacy of tafenoquine in prophylaxis and treatment between 2009 and 2019. Materials and methods: We established the MeSH and DeCS descriptors and we used the syntax ((Malaria Vivax) AND (tafenoquine) AND (prophylaxis)) OR [(Malaria Vivax) AND (tafenoquine) AND (relapse)] in the following databases: Pubmed, The Cochrane Central Register of Controlled Clinical Trials (CENTRAL), ISIS Web of Science, Lilacs, and Scopus. The results obtained were subjected to critical analysis (CASPE matrix). The quantitative analysis was performed with risk differences in survival analysis (Kaplan Meier) in the final three articles. Results: Three studies underwent meta-analysis (Llanos-Cuentas, 2014; Llanos-Cuentas, 2019, and Lacerda, 2019) to evaluate the efficacy of the treatment with tafenoquine compared to primaquine. A global risk difference of 0.04 was obtained (95% CI: 0.00-0.08; p=0.07). Tafenoquine did not show inferiority in the efficacy of treatment compared to the primaquine scheme. Conclusion: Tafenoquine is a therapeutic alternative to primaquine that improves adherence, which could bring Colombia closer to the goals of the World Technical Strategy against Malaria 2016-2030.

Desenvolvimento somático e neurocomportamental da prole de ratas tratadas com o antimalárico primaquina durante a gravidez

A primaquina é o único fármaco que promove a cura radical da doença causada por P.vivax e possivelmente também por P. ovale, porém possui diversos problemas em se utilizar aprimaquina durante a gravidez, pois é um fármaco capaz de penetrar a placenta, e por não seconhecer o estado de enzima glicose-6-fosfato desidrogenase (G6DP) do feto, ametabolização do fármaco no feto pode ser deficitária. No entanto não tem se pesquisado queproblemas essa terapia pode causar a uma gravidez e a prole, o ineditismo do trabalhocontribui para o campo de estudo por elucidar os desafios que tal terapia enfrentaria. Nesseestudo foi visto que a primaquina não é capaz de ser transmitida para a prole através daamamentação, e que não afetou os parâmetros de desenvolvimento e crescimento dos jovensexpostos intra-utero ao fármaco, mas teve efeito na sobrevida dos filhotes e nocomportamento no teste de campo aberto (open-field).

Primaquine is the only drug that promotes the radical cure of the disease caused by p. Vivax and possibly also by p. Ovale, but has several problems in using primaquine during pregnancy, since it is a drug capable of penetrating the placenta, and by not knowing the state of the enzyme glucose 6-phosphate dehydrogenase (g6dp) of the fetus, the fetus in drug metabolism may be deficient. However, it has not been investigated what problems this therapy can cause to a pregnancy and the offspring, the novelty of the work contributes to the field of study to elucidate the challenges that such therapy would face. In this study, primaquine was not able to be transmitted to the offspring through breastfeeding, and did not affect the developmental and growth parameters of the intra-uterus exposed to the drug, but had an effect on the survival of the pups and behavior in the open-field test.

Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency and the use of primaquine: top-down and bottom-up estimation of professional costs / Deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase e uso de primaquina: estimativa de custos de profissionais por macrocusteio e microcusteio

ABSTRACT The aim of this study has been to study whether the top-down method, based on the average value identified in the Brazilian Hospitalization System (SIH/SUS), is a good estimator of the cost of health professionals per patient, using the bottom-up method for comparison. The study has been developed from the context of hospital care offered to the patient carrier of glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) deficiency with severe adverse effect because of the use of primaquine, in the Brazilian Amazon. The top-down method based on the spending with SIH/SUS professional services, as a proxy for this cost, corresponded to R$60.71, and the bottom-up, based on the salaries of the physician (R$30.43), nurse (R$16.33), and nursing technician (R$5.93), estimated a total cost of R$52.68. The difference was only R$8.03, which shows that the amounts paid by the Hospital Inpatient Authorization (AIH) are estimates close to those obtained by the bottom-up technique for the professionals directly involved in the care.

RESUMO A pesquisa teve por objetivo estudar se o macrocusteio, baseado no valor médio identificado no Sistema de Internação Hospitalar (SIH/SUS), constitui um bom estimador do custo de profissionais de saúde por paciente, tendo como comparação o método de microcusteio. O estudo foi desenvolvido no contexto da assistência hospitalar oferecida ao portador da deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (dG6PD) do sexo masculino com evento adverso grave devido ao uso da primaquina, na Amazônia Brasileira. O macrocusteio baseado no gasto em serviços profissionais do SIH/SUS, como proxy desse custo, correspondeu a R$60,71, e o microcusteio, baseado nos salários do médico (R$30,43), do enfermeiro (R$16,33) e do técnico de enfermagem (R$5,93), estimou um custo total de R$52,68. A diferença foi de apenas R$8,03, mostrando que os valores pagos pela Autorização de Internação Hospitalar (AIH) são estimadores próximos daqueles obtidos por técnica de microcusteio para os profissionais envolvidos diretamente no cuidado.

Malaria por Plasmodium vivax y falla al tratamiento radical / Failure to radical cure in Plasmodium vivax malaria

Relapsing Plasmodium vivax malaria is due to activation of dormant intrahepatic parasitic forms known as hypnozoits. Primaquine is the only available drug effective against hypnozoits and, alongside a schizonticidal drug, constitutes the radical treatment of malaria. Failure of radical treatment is frequently attributed to inadequate dosing, poor adherence, or reinfection. However, several cases of radical treatment failure without these factors have been reported, inferring that metabolic properties of the host or tolerance mechanisms of the parasite may be implied. A case of malaria due to Plasmodium vivax acquired in the Amazonic region, treated outside endemic area, with multiple relapses despite adequate radical treatment is described.

La infección por Plasmodium vivax se caracteriza por la formación de hipnozoítos que permanecen quiescentes en los hepatocitos del hospedero y son responsables de las recaídas de la malaria. Primaquina es el único fármaco en uso para la erradicación de los hipnozoítos y asociado a un agente esquizonticida, constituye el tratamiento radical. Las fallas al tratamiento radical están relacionados con una dosificación subóptima, adherencia inadecuada y reinfección. Sin embargo, cuando estos factores están ausentes, se han postulado mecanismos propios del metabolismo del hospedero y de tolerancia del parásito. Se describe un caso de malaria por P. vivax adquirido en la región amazónica asistido fuera de la zona endémica, con múltiples recaídas a pesar del tratamiento radical adecuado.

Therapeutic efficacy of alternative primaquine regimens to standard treatment in preventing relapses by Plasmodium vivax: A systematic review and meta-analysis / Eficacia terapéutica de esquemas de Primaquina usados como alternativa al tratamiento estándar en la prevención de recaídas por Plasmodium vivax: Una revisión sistemática y meta-análisis

Objective: To compare efficacy and safety of primaquine regimens currently used to prevent relapses by P. vivax. Methods: A systematic review was carried out to identify clinical trials evaluating efficacy and safety to prevent malaria recurrences by P. vivax of primaquine regimen 0.5 mg/kg/day for 7 or 14 days compared to standard regimen of 0.25 mg/kg/day for 14 days. Efficacy of primaquine according to cumulative incidence of recurrences after 28 days was determined. The overall relative risk with fixed-effects meta-analysis was estimated. Results: For the regimen 0.5 mg/kg/day/7 days were identified 7 studies, which showed an incidence of recurrence between 0% and 20% with follow-up 60-210 days; only 4 studies comparing with the standard regimen 0.25 mg/kg/day/14 days and no difference in recurrences between both regimens (RR= 0.977, 95% CI= 0.670 to 1.423) were found. 3 clinical trials using regimen 0.5 mg/kg/day/14 days with an incidence of recurrences between 1.8% and 18.0% during 330-365 days were identified; only one study comparing with the standard regimen (RR= 0.846, 95% CI= 0.484 to 1.477). High risk of bias and differences in handling of included studies were found. Conclusion: Available evidence is insufficient to determine whether currently PQ regimens used as alternative rather than standard treatment have better efficacy and safety in preventing relapse of P. vivax. Clinical trials are required to guide changes in treatment regimen of malaria vivax.

Objetivo: Comparar la eficacia y seguridad de los esquemas de primaquina actualmente usados para prevenir las recaídas de malaria por P. vivax. Métodos: A través de una revisión sistemática se identificaron ensayos clínicos que evaluaran la eficacia y seguridad para prevenir recurrencias por P. vivax del régimen de primaquina 0.5 mg/Kg/día por 7 o 14 días comparado al régimen estándar de 0.25 mg/Kg/día por 14 días. Se determinó la eficacia de primaquina con la incidencia acumulada de recurrencias posterior a 28 días. Se estimó el riesgo relativo global con un meta-análisis de efectos fijos. Resultados: Se identificaron 7 ensayos clínicos para el régimen 0.5 mg/Kg/día/7 días que mostraron una incidencia de recurrencias entre 0% y 20% con un seguimiento de 60 a 210 días; solo 4 estudios compararon con el régimen estándar y no se encontraron diferencias en las recurrencias entre ambos esquemas (RR= 0.977; IC 95%= 0.670-1.423). Se identificaron tres ensayos clínicos que usaron el esquema 0.5 mg/Kg/día/14 días con una incidencia de recurrencias entre 1.8% y 18.0% para 330 a 365 días; solo un estudio comparó con el régimen estándar (RR= 0.846; IC 95%= 0.484-1.477). Se encontró alto riesgo de sesgo y diferencias en la conducción de los estudios incluidos. Conclusión: No hay suficiente evidencia para determinar si los regímenes de primaquina usados como alternativas al tratamiento estándar tienen mejor eficacia para prevenir las recaídas de P. vivax. Se requieren ensayos clínicos para orientar los cambios en el esquema de tratamiento de este tipo de malaria.

Primaquina y recurrencias de malaria por Plasmodium vivax. Metanálisis de estudios clínicos controlados / Primaquine and relapses of Plasmodium vivax. Meta analysis of controlled clinical trials

ANTECEDENTES: La primaquina (PQ) se usa contra recurrencias del paludismo vivax (RPV), pero se desconocen varios aspectos posológicos, como la dosis total (DT) eficaz en determinado número de días. OBJETIVO: Comparar regímenes de PQ contra RPV en estudios clínicos controlados (ECC) aleatorios o no aleatorios. METODOLOGÍA: Metanálisis. Se buscó información hasta el 31 de diciembre de 2012 en Lilacs, SciELO, PubMed (Medline), Cochrane Library, Cochrane Infectious Diseases Group, Embase. Se usaron estudios experimentales o ECC, siempre con grupo control concurrente. Se incluyeron estudios con o sin asignación aleatoria, "close label" o "open label", con tratamiento supervisado o no supervisado No se exigió que el estudio estableciera diferencia entre recaída y reinfección mediante pruebas moleculares. Se aplicaron criterios de inclusión y exclusión a los artículos y satisfacer los de inclusión constituyó calidad adecuada para dejarlos en el metanálisis. RESULTADOS: Se completaron 23 ECC, que reunieron los criterios de selección. Evaluamos 4 esquemas de dosis total (DT) dada en determinados días (DT mg número de días): 210 14 = 210 mg en 14 días; 210 7 = 210 mg en 7 días; 45 a 150 mg en 3 a 10 días; 0 (no PQ). La ausencia de PQ llevó a la recurrencia de 34,48% frente a 19,66% con PQ 210 14 (diferencia significativa); 210 14 mostró eficacia igual a la de 210 7. Cada esquema 210 7 y 210 14 es mejor estadísticamente que 45 a 150. CONCLUSIONES: El uso de PQ es necesario para reducir las recurrencias y la DT 210 mg dada en 7 ó en 14 días es la que mejor eficacia tiene pero se requieren más estudios con el esquema 210 7. .

BACKGROUND: Primaquine (PQ) is used against relapses of vivax malaria (RVM) but several aspects about dosage are unknown, as the total effective dose (TD) in a number of days. OBJECTIVE: To compare PQ regimens against RVM in randomized or non randomized controlled clinical trials (CCTs). METHODOLOGY: Meta analysis. Information was sought until 31 December, 2012 in Lilacs, SciELO, PubMed (Medline), Cochrane Library, Cochrane Infectious Diseases Group, Embase. Experimental studies or CCT were used, always with concurrent control group. No matter whether or not the design was randomized, close label, supervised. It is not required that the study established difference between relapse and reinfection by molecular evidence. Inclusion and exclusion criteria for articles were applied and meet the inclusion criteria constituted adequate quality to be left in the meta analysis. RESULTS: 23 ECC with or without random allocation of treatment met the selection criteria. Include four schemes of TD (TD mg number of days): 210 14 = 210 mg in 14 days; 210 7 = 210 mg in 7 days, 45 to 150 mg in 3 to 10 days, 0 (not PQ). If PQ is absent, recurrences occurr 34.48% versus 19.66% with PQ 210 14 (significant difference), 210 14 showed effectiveness equal to that of 210 7. Treatments 210 7 and 210 14 were statistically better than 45 to 150 effectiveness. CONCLUSIONS: The use of PQ is necessary to reduce recurrences and TD 210 mg given at 7 or 14 days is which is more effective but more studies are required to treatment 210 7. .

Caracterización de la transmisión de la malaria por Plasmodium vivax en la región fronteriza de Panamá con Costa Rica en el municipio de Barú, Panamá / Characterization of Plasmodium vivax malaria transmission at the border of Panamá and Costa Rica

Introducción. Pocos estudios describen los factores asociados con la dinámica de transmisión de la malaria, o paludismo, por Plasmodium vivax en las regiones endémicas de Panamá. Objetivo. Caracterizar la dinámica de transmisión de la malaria producida por P. vivax en la región fronteriza de Panamá con Costa Rica. Materiales y métodos. Se llevó a cabo un estudio observacional, descriptivo y transversal. Se evaluaron la incidencia parasitaria anual, el índice de láminas positivas y el índice anual de exámenes de sangre. Se identificaron los anofelinos vectores, y se caracterizaron sus criaderos preferenciales, densidad larvaria e índice de picada/hombre/noche. Se hizo búsqueda pasiva y activa de casos sospechosos mediante examen de gota gruesa. Resultados. De 10.401 muestras de gota gruesa, 83 resultaron positivas para P. vivax. El 84 % de los casos provenía de zonas rurales, el 79 % constituía una población económicamente activa, la mediana de edad fue de 36 años y, la media, de 30 años. El 58,5 % de los casos fueron de sexo masculino. La incidencia parasitaria anual fue de 4,1 por 1.000 habitantes; el índice de láminas positivas fue de 0,8 % y el índice anual de exámenes de sangre fue de 51,9 %. El 65,0 % de los casos diagnosticados registró entre 100 y 2.000 parásitos/μl de sangre. Se identificaron los mosquitos vectores Anopheles albimanus y An. punctimacula. Conclusión. Es necesario el seguimiento de estudios entomológicos, el fortalecimiento de la vigilancia epidemiológica, la consideración de los factores de riesgo y la realización de un trabajo en coordinación con las autoridades de salud de Costa Rica, para controlar la malaria en esta región.

Introduction. Few studies have described the factors associated with Plasmodium vivax transmission dynamics in endemic regions from Panamá. Objective. Malaria transmission dynamics produced by P. vivax were characterized at the border between Panamá and Costa Rica. Materials and methods. In the municipality of Barú, an observational, descriptive and cross-sectional study was undertaken to measure the annual parasite index (API), slide positivity index (SPR), and the annual blood examination rate (ABER). The most frequent symptoms and signs in malaria patients were recorded. The anopheline species were identified in the area and the preferred larval habitats, the density of larval populations in the larval habitats and the bites/human/night were characterized. Results. Of a total of 10,401 thick smear blood samples, 83 were positive for P. vivax. Of these, 84% came from rural areas and 79% were from economically active individuals. The median and average ages were 36 and 30 years, respectively, and 58.5% of the malaria cases were male. API was 4.1/1,000 inhabitants; SPR was 0.8% and ABER was 51.9%. Of the diagnosed cases, 54% showed blood parasitemias ranging between 100-2,000 parasites/μl. The majority of the cases were observed in May and June. Two mosquito vector species were identified-- Anopheles albimanus and An. punctimacula. Conclusion. These observations indicate the advisibility of continued entomological studies, strengthening of epidemiological surveillance, consideration of additional risk factors and evaluation of work performance in the border region. This will require coordination with health authorities of both countries to control malaria in this region.

Recurrencias de malaria por Plasmodium vivax según el uso de primaquina: análisis de estudios descriptivos longitudinales / Plasmodium vivax malaria recurrence according to the use of primaquine: analysis of longitudinal descriptive studies

ANTECEDENTES: la primaquina (PQ) es el único medicamento disponible en el mercado para prevenir recurrencias del paludismo por Plasmodium vivax pero varios aspectos suyos se desconocen. OBJETIVO: comparar regímenes de PQ para prevenir recurrencias de malaria vivax. METODOLOGÍA: revisión sistemática de datos. RESULTADOS: 1. ¿Según los estudios descriptivos, la PQ es eficaz para prevenir las recurrencias del paludismo vivax? Sí. La comparación de estudios que no usaron PQ con otros que sí la aplicaron, en cualquier esquema, mostró que si no se usa PQ la recurrencia es altamente probable. 2. ¿Tienen la misma eficacia dosis diarias (mg/kg) iguales pero dosis totales diferentes? La dosis total de 75 mg es tanto o más eficaz que la de 210 mg. 3. ¿La eficacia anti-recurrencias depende del lugar donde sucede la infección? Si. Hay variación según país y región. 4. ¿La frecuencia de recurrencias depende del tiempo de seguimiento post tratamiento? La respuesta no es uniforme para todos los lugares. CONCLUSIONES: la PQ resultó eficaz para prevenir las recurrencias, pero no fue 100%. Las dosis totales de 210 y de 75 mg tuvieron igual eficacia, pero 75 mg sólo han sido evaluados en India, donde P. vivax parece ser más sensible a la PQ que en otros lugares. Parece indudable la influencia del lugar en la proporción de recurrencias, incluso con una misma dosis total. El papel del tiempo de seguimiento no resultó claro. Deben evaluarse esquemas alternativos al estándar, que tiene eficacia promedio de 90% o más.

BACKGROUND: primaquine (PQ) is the only drug available in the market to prevent Plasmodium vivax malaria recurrence, but several aspects are still unknown. OBJECTIVE: To compare PQ regimens to prevent recurrence of vivax malaria. METHODS: systematic review and meta-analysis of data. RESULTS: 1. According to descriptive studies, is PQ effective in preventing recurrence of vivax malaria? Yes. The comparison of studies that did not use PQ to others that did, using any regimen, showed that if PQ is not used, recurrence is highly likely. 2. Are equal daily doses effective (mg/kg) but total doses different? The total dose of 75 mg is equally or more effective than 210 mg. 3. Does the efficacy depend on where the infection happens? Yes. There is variation by country and region. 4. Does the recurrence rate depend on the post-treatment time follow-up? The answer is not uniform everywhere. CONCLUSIONS: Although not 100%, PQ is effective in preventing recurrence. Total doses of 210 and 75 mg are equally effective, but 75 mg alone has been evaluated in India, where P. vivax seems to respond better to PQ than elsewhere. The effect of place in the proportion of recurrences seems evident, even using the same total dose. The role of follow-up time is not clear. Although the standard regimen has an average effectiveness of 90% or more, alternative regimens should be assessed.

Primaquina, gametocitemia de Plasmodium falciparum y bloqueo de transmisión: ineficacia del actual régimen de dosificación / Primaquine, Plasmodium falciparum gameto cytemia and blocking transmission: inefficiency of the current dosing scheme

Antecedentes: Los esquizonticidas anti-Plasmodium falciparum reducen la gametocitemia, sin erradicarla; por ello, se adiciona primaquina (PQ). Esta se administra al terminar el esquizonticida: día 4; 0,75 mg/kg; dosis única (régimen estándar). Las artemisininas actúan sobre gametocitos inmaduros I-IV de P. falciparum; la PQ actúa (stages I-IV) of P. falciparum; PQ acts on mature sobre gametocitos maduros (estadio V). ¿Cuál es la eficacia antigametocitos de la combinación esquizonticida-PQ? Objetivo: Analizar la eficacia de PQ-régimen estándar contra gametocitos de P. falciparum, asociada al esquizonticida. Metodología:Revisión sistemática de los artículos hallados en Pubmed y Lilacs. Resultados y conclusiones: Ningún esquizonticida elimina totalmente los gametocitos en 6-7 días iniciales de tratamiento. La adición de PQ-régimen estándar tiene potente acción antigametocitos. Ninguna combinación esquizonticida-PQ tiene eficacia total en ese plazo. No conocemos cómo varía la eficacia antigametocitos de PQ dada los días 1 a 3, ni en dosis diferentes a la estándar, ni en múltiples dosis. [Carmona-Fonseca J, Arango EM. Primaquina, gametocitemia de Plasmodium falciparum y bloqueo de transmisión: ineficacia del actual régimen de dosificación. the current dosing scheme. MedUNAB 2012; 15:14-21].

Background: Anti-Plasmodium falciparum schizontocides decrease gametocytemia, not eliminate it; by this, he added primaquine (PQ). The PQ is administered after the treatment schizonticide: day 4; 0.75 mg/kg single dose (standard regimen). The artemisinins act on immature gametocytes (stages I-IV) of P. falciparum; PQ acts on mature gametocytes (stage V). What is the efficacy of the combination schizontocide-PQ against gametocytes? Objective: Analyze the effectiveness of PQ-standard regimen against gametocytes of P. falciparum, associated with schizonticide. Methodology: Systematic review of articles found in PubMed and Lilacs. Results and conclusions: No schizonticide completely eliminates the gametocytes in initial treatment 6-7 days. The addition of PQ-standard regimen has potent anti-gametocytes. No combination has efficacy schizonticide-PQ total in that period. We do not know how the efficiency varies anti-gametocytes of PQ given on days 1 to 3, or different from the standard dose or multiple doses. [Carmona-Fonseca J, Arango EM. Primaquine, Plasmodium falciparum gametocytemia and blocking transmission: inefficiency of the current dosing scheme. MedUNAB 2012; 15:14-21].

Metemoglobinemia em pacientes com malária por Plasmodium vivax em uso oral de primaquina / Methemoglobinemia in patients with Plasmodium vivax receiving oral therapy with primaquine

INTRODUÇÃO: A primaquina pode acarretar sérios eventos adversos, com destaque para a toxicidade ao sangue. O objetivo deste trabalho é determinar a metemoglobinemia de 20 pacientes com malária por Plasmodium vivax tratados com primaquina, comparando-os segundo o sexo e a expressão da glicose-6-fosfato desidrogenase. MÉTODOS: Quantificação da metemoglobina por espectrofotometria visível e avaliação qualitativa da glicose-6-fosfato desidrogenase. RESULTADOS: A metemoglobinemia variou de 2,85 a 5,45 por cento nos pacientes do sexo masculino e de 3,77 a 7,34 por cento no feminino. CONCLUSÕES: A instituição da terapia aumentou de maneira significativa os teores de metemoglobina, sem manifestação clínica evidente e independente do sexo e da atividade enzimática.

INTRODUCTION: Primaquine can produce adverse reactions as toxicity to blood when used in the treatment of vivax malaria. This work aimed to determine methemoglobinemia in patients with vivax malaria receiving oral therapy with primaquine. METHODS: Spectrophotometric quantification of methemoglobinemia and qualitative assay for glucose-6-phosphate dehydrogenase. RESULTS: Methemoglobinemia ranged from 2.85 to 5.45 percent in male patients and 3.77 to 7.34 percent in female patients. CONCLUSIONS: A statistically significant increase in methemoglobinemia was observed following oral therapy with primaquine, with no clinical manifestations, and independent of sex and the qualitative expression of glucose-6-phosphate dehydrogenase.

Subdoses of primaquine in overweight patients and malaria vivax relapses: report of two cases in the Federal District, Brazil / Subdoses de primaquina associadas a recaídas de malária vivax em pacientes com peso elevado: relato de dois casos no Distrito Federal

Two cases of malaria by Plasmodium vivax relapsed after treatment with drugs in doses recommended by the Ministry of Health are presented. Both patients were overweight and were followed in the Federal District, an area considered free from vector transmission of the disease. Radical cure was obtained after medication with the same drugs in weight proportional doses.

São apresentados dois casos de pacientes com malária por Plasmodium vivax que apresentaram recaídas após tratamento com medicamentos em doses indicadas pelo Ministério da Saúde. Ambos os pacientes tinham pesos elevados e foram acompanhados no Distrito Federal, área considerada sem transmissão vetorial da doença. A cura radical foi obtida após medicação em dose proporcional ao peso corpóreo dos pacientes.

Malaria vivax en niños: recurrencia con dosis total estándar de primaquina administrada durante 3 frente a 7 días / Vivax malaria in children: recurrences with standard total dose of primaquine administered in 3 vs. 7 days

Introducción: se ha evaluado poco en el mundo la eficacia del tratamiento con cloroquinaprimaquina para el ataque agudo y, sobre todo, para las recurrencias del paludismo vivax en niños; esos estudios en América Latina son muy escasos y casi inexistentes en Colombia.Objetivo: evaluar la eficacia de dos dosificaciones de primaquina en menores de 18 años.Materiales y métodos: estudio clínico controlado, no enmascarado, con asignación aleatoria del tratamiento. Se evaluaron dos grupos según la dosis de primaquina: 0,50 mg/kg/día por 7 días (0,50-7) frente a 1,17 mg/kg/día por 3 días (1,17-3).Resultados: A. Curación del ataque agudo: eficacia del 100% en los dos grupos; B. Prevención de las recurrencias durante 120 días: ocurrieron recurrencias en 68,4% de los niños tratados con el esquema 1,17-3, y en 34,2% de los que recibieron el régimen 0,50-7.Conclusiones: 1. La proporción de recurrencias a los 120 días en niños tratados con el esquema 0,50-7 (34,2%) fue significativamente menor que la de los niños que recibieron el régimen 1,17-3 (68,4%). 2. El tiempo de administración de una misma dosis total de primaquina influye en su eficacia contra las recurrencias: a menos días, menor eficacia.

Introduction: Worldwide, the efficacy of cloroquine-primaquine for treating acute Plasmodiumvivax malarious attacks has not been thoroughly evaluated. In Latin America such studies arescarce, and in Colombia, almost nonexisting. Objective: To assess the efficacy of two regimens foradministration of primaquine in children aged less than18 years. Methodology: A clinical, controlled, unmasked studywas carried out, with randomized administration of twoprimaquine regimens, namely: 0.50 mg/kg/day for 7days (0.50-7) vs. 1.17 mg/kg/day for 3 days (1.17-3). Results: A. Healing of the acute attack: efficacy was100% in both groups. B. Prevention of recurrencesduring 120 days: recurrences occurred in 68.4% ofchildren treated with the 1.17-3 regimen, and in 34.2%of those receiving the 0.5-7 one. Conclusions: 1. Proportion of recurrences during the120 days follow-up was significantly lower (34.2%) inchildren receiving the 0.50-7 regimen than in thosetreated with the 1.17-3 one (68.4%). The length ofadministration of the same total dose of primaquineinfluenced its efficacy against recurrences: shorterperiods of administration were associated with lesserefficacy.

Deficiencia de glucosa 6-fostato deshidrogenasa en hombres sanos y en pacientes maláricos; Turbo (Antioquia, Colombia) / Deficiency of glucose-6-phosphate dehydrogenase in healthy men and malaria patients; Turbo (Antioquia, Colombia)

INTRODUCCIÓN: En América Latina la deficiencia de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (d-G6PD) ha sido poco estudiada y en Colombia solo conocemos tres publicaciones antiguas. Urge conocer más la prevalencia de d-G6PD, sobre todo ahora que el tratamiento de la malaria vivax plantea aumentar la dosis diaria o total de primaquina. OBJETIVO: Medir la prevalencia de d-G6PD en poblaciones masculina sana y de enfermos con malaria por Plasmodium vivax, en Turbo (Urabá, departamento de Antioquia, Colombia). METODOLOGÍA: Encuestas de prevalencia, para evaluar la G6PD en dos poblaciones de Turbo (Antioquia): hombres sanos; hombres y mujeres con malaria vivax. Se trabajó con muestras diseñadas con criterios estadístico-epidemiológicos. La actividad enzimática se midió con el método normalizado de Beutler para valorar la G6PD en hemolizados. RESULTADOS: Entre los hombres sanos (n = 508), el intervalo de confianza 95 por ciento para el promedio (IC95 por ciento) estuvo entre 4,15 y 4,51 UI/g hemoglobina y 14,8 por ciento presentaron valores por debajo del "límite normal" de < 2,29 UI/g hemoglobina (prevalencia de d-G6PD). Entre los hombres con malaria (n = 206) el IC95 por ciento fue 3,81 a 4,16 UI/g hemoglobina y entre las mujeres palúdicas fue 3,86 a 4,20 UI/g hemoglobina. Los promedios masculinos (sanos vs. maláricos) fueron estadísticamente diferentes (p = 0,028). Únicamente 9,5 por ciento (13/137) de los enfermos con paludismo, todos de sexo masculino, presentaron d-G6PD. CONCLUSIONES: la d-G6PD es relativamente alta (14,8 por ciento) en la población masculina sana de Turbo y en los enfermos maláricos por P. vivax (9,5 por ciento, todos hombres).

Perfil de dissolução in vitro de comprimidos de primaquina disponíveis para tratamento de malária no Brasil / In vitro dissolution profile of primaquine tablets available for malaria treatment in Brazil

A ineficácia clínica de muitos medicamentos tem servido de alerta para estudos mais profundos sobre os componentes da formulação, processos empregados e características físico-químicas dos fármacos. O objetivo deste trabalho foi avaliar a liberação in vitro de comprimidos de fosfato de primaquina disponíveis no Brasil para tratamento da malária, e o desenvolvimento de novas formulações de liberação convencional. Embora os comprimidos de fosfato de primaquina estudados tenham sido aprovados pelos critérios propostos pela Farmacopéia Americana (2006) para o teste de dissolução, não apresentaram desempenho adequado para o perfil de dissolução, mostrando retenção do fármaco durante a liberação. Os resultados indicam a existência de problemas nos comprimidos de fosfato de primaquina analisados, podendo sugerir como um dos fatores responsáveis pelo aparecimento de resistência dos parasitas.

The clinical inefficacy of many medications has served to highlight the need for deeper studies on the formulation components, processes used and physicochemical characteristics of drugs. The objective of this study was to evaluate the in vitro release of primaquine phosphate from tablets available in Brazil for treating malaria, and the development of new formulations for conventional release. Although the primaquine phosphate tablets studied had been approved according to the criteria proposed by the United States Pharmacopoeia (2006) for the dissolution test, they did not present adequate dissolution performance characteristics, in that there was drug retention during the release process. The results indicate the existence of problems in the primaquine phosphate tablets analyzed, and it may suggest that this is one of the factors responsible for the appearance of parasite resistance.

Eficacia de tres esquemas con cloroquina – primaquina para el tratamiento de la malaria por Plasmodium vivax en Colombia / Efficacy of three chloroquine-primaquine regimens for treatment of Plasmodium vivax malaria in Colombia

La malaria por Plasmodiun vivax es una de las principales causas de morbilidad en centro y sur América. En Colombia es la más prevalente y representa el 75 por ciento de los casos reportados. La primaquina (PQ) es la única droga disponible de uso clínico para eliminar los hipnozoitos y prevenir recaídas en la malaria por P. vivax. Se hizo un ensayo clínico aleatorio controlado sin placebo y no ciego. Se estudió la eficacia antirrecaída de tres esquemas de tratamiento con dosis total de PQ (45, 105 y 210 mg) suministrados en dosis de 15 mg/día, en 210 adultos con diagnóstico de P. vivax en dos municipios de Antioquia (Colombia). Todos los pacientes recibieron una dosis total de 1.500 mg de cloroquina [CQ] en tres días (600 mg el día 1 y 450 mg los días 2 y 3). Los pacientes tuvieron una respuesta clínica adecuada del 100 por ciento al tratamiento CQ+PQ hasta el día 28, en los tres grupos. El porcentaje de recurrencias durante los seis meses de seguimiento fue de 45 por ciento, 36,6 por ciento y 17,6 por ciento para los grupos con 45, 105 y 210 mg de PQ respectivamente. El tratamiento convencional (210 mg) fue un factor de protección para las recurrencias cuando se comparó con los esquemas de 45 y 105 mg respectivamente. El tratamiento convencional sigue siendo el tratamiento más eficaz para prevenir las recaídas en la malaria por P. vivax en una zona endémica...

Plasmodium vivax malaria is an important cause of morbility in Central and South America. In Colombia this is the most prevalent malaria infection representing75 % of the reported cases. To define the efficacy of the chloroquine and primaquine regimen to eliminatehypnozoites and prevent relapses, we a conducted a random controlled clinical trial of three primaquine regimens in an open-label study. We evaluated the anti-relapse efficacy of a total primaquine dose of 45, 105 and 210 mg administered at 15mg/day in 210 adults with P. vivaxinfection from the Northwestern region of Colombia. Cure rates for blood stage vivax malaria by day 28 of followupwere 100 % in all groups. Post-treatment reappearance of parasitaemia during the 6 months of following up was 45 %, 36,6 % and 17,6 % respectively, for each group. When compared to other groups, administration of 210 mg was a significant protection factor for reappearance of parasitaemia in an endemic area.

La malaria por Plasmodium Vivax (Grassi y Feletti, 1890) en los trópicos y los retos de la cura radical

Plasmodium vivax es, entre los parásitos causantes del paludismo, la especie más expandida en el mundo; predomina en Asia, América Central y del Sur y el Pacífico Occidental, y provoca unos 80 millones de casos anuales de la enfermedad. Este parásito ocasiona episodios mórbidos recurrentes o recidivas, debidos a sus estadios tisulares persistentes o hipnozoitos. El patrón de recidivas de P. vivax varía según su origen geográfico: con un ataque primario temprano seguido de varias recidivas a corto plazo, en los trópicos, o con un ataque primario temprano, seguido de una latencia prolongada y posteriormente de varias recidivas a corto plazo, en los climas templados. Actualmente el único fármaco disponible para eliminar a los hipnozoitos es la primaquina (PQ), una 8-aminoquinolina cuya pauta terapéutica de 15mg/día durante 14 días es bien tolerada en adultos. Sin embargo, durante más de 40 años se ha advertido sobre la tolerancia relativa a la PQ de los aislados tropicales de P. vivax y consecuentemente, una menor eficacia de la pauta estándar de PQ para prevenir a las recidivas de P. vivax en los trópicos. La expansión del paludismo por P. vivax en el mundo en desarrollo apremia la definición de un régimen de PQ con acción curativa radical que atienda la eficacia de la dosis total, las necesidades operacionales de la adhesión y los posibles efectos tóxicos colaterales del fármaco.

Plasmodium vivax is the most widespread species causing human malaria; it prevails in Asia, Central and South America and the Western Pacific, and its global burden is of approximately 80 million cases annually. Although rarely fatal, the parasite causes recurrent morbid epishowed a well tolerated regimen in adults. However, clinical data from several tropical countries indicate that for an unfailing radical cure of tropical infections a higher dose of PQ should be given. It seems therefore, that clinical and epidemiological management of P. vivax malaria in the tropics is complicated by the wide spread of PQ tolerant parasites producing short-term relapses in an ecological environment where transmission is favored. Studies on the more appropriate therapeutic regimen of PQ for radical cure of P. vivax in the tropics are required without delay.

Plasmodium vivax é, entre os parasitos que causam o paludismo, a espécie mais expandida no mundo; predomina na Ásia, América Central e do Sul e o Pacífico Ocidental, e provoca uns 80 milhões de casos anuais da enfermidade. Este parasito ocasiona episódios mórbidos recorrentes ou recidivas, devidos a seus estágios tisulares persistentes ou hipnozoitos. O padrão de recidivas de P. vivax varia segundo sua origem geográfica: com um ataque primário prematuro seguido de várias recidivas a curto prazo, nos trópicos, ou com um ataque primário prematuro, seguido de uma latência prolongada e posteriormente de várias recidivas a curto prazo, nos climas temperados. Atualmente o único fármaco disponível para eliminar os hipnozoitos é a primaquina (PQ), uma 8-aminoquinolina cuja pauta terapêutica de 15mg/dia durante 14 dias é bem tolerada em adultos. No entanto, durante mais de 40 anos tem-se advertido sobre a tolerância relativa à PQ dos isolados tropicais de P. vivax e conseqüentemente, uma menor eficácia da pauta estándar de PQ para prevenir às recidivas de P. vivax nos trópicos. A expansão do paludismo por P. vivax no mundo em desenvolvimento requer com urgência a definição de um regime de PQ com ação curativa radical que atenda a eficácia da dose total, as necessidades operacionais da adesão e os possíveis efeitos tóxicos colaterais do fármaco.