Avances en la genética de la hipertensión arterial pulmonar

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es un trastorno cardiopulmonar grave e incurable que conlleva una importante morbilidad y mortalidad. Se caracteriza por la oclusión y remodelación de las arteriolas pulmonares, insuficiencia respiratoria progresiva, disfunción ventricular derecha, insuficiencia cardíaca y muerte prematura. Puede presentarse en diferentes formas, entre ellas la idiopática (HAPI) en ausencia de una causa conocida y la hereditaria (HAPH) en caso de relacionarse con una alteración genética o si hay agregación familiar. Existen además de estas formas, otras causas de HAP asociadas a diversas condiciones médicas (drogas, toxinas, infección por virus de la inmunodeficiencia humana -VIH-, etc.). A pesar de los avances recientes sigue siendo una enfermedad difícil de diagnosticar y tratar. La investigación de las bases genéticas de la HAP ha contribuido significativamente a mejorar la comprensión de esta patología. Las alteraciones genéticas más frecuentes asociadas a la HAP son mutaciones inactivantes del gen que codifica el receptor de la proteína morfogenética ósea tipo 2 (BMPR2, bone morphogenic protein receptor type 2). Los pacientes con HAP y mutaciones en BMPR2 se presentan a una edad más temprana con una enfermedad más grave y tienen un mayor riesgo de muerte o trasplante, que aquellos sin mutaciones. Avances recientes han conducido al descubrimiento de nuevos genes relacionados con la HAP, tales como ACVRL1 (activin A receptor like type 1), ENG (endoglin), CAV1 (caveolin-1), KCNK3 (potassium channel subfamily K, member 3), entre otros. En este artículo de revisión resumimos el conocimiento sobre las variantes genéticas raras y comunes que subyacen al desarrollo y pronóstico de la HAP. Además, esbozamos la importancia de implementar el asesoramiento y el estudio genético en centros especializados. La comprensión de la genética de la HAP proporcionará nueva información sobre los mecanismos subyacentes a la patobiología, potencialmente, útiles para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas en el marco de una medicina personalizada.

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a serious and incurable cardiopulmonary disorder with significant morbidity and mortality. It is characterized by the occlusion and remodeling of the pulmonary arterioles, progressive respiratory failure, right ventricular dysfunction, heart failure and premature death. PAH can occur in different forms, including idiopathic (IPAH) in absence of a known cause and hereditary (HPAH) if related to a genetic alteration or if there is familial aggregation. Besides these forms, there are other causes of PAH associated with various medical conditions (drugs, toxins, HIV infection, etc.). Despite recent advances in PAH, it remains a challenging disease to both diagnosis and management. Research about the genetic basis of PAH has contributed significantly to improve the understanding of this condition. The most common genetic alterations associated with PAH are inactivating mutations in the gene encoding a bone morphogenetic protein receptor type 2 (BMPR2). Patients with BMPR2 mutations present PAH at a younger age with more severe disease, and have an increased risk of death or transplantation, than those without mutations. Recent advances have led to the discovery of new genes related to PAH, such as ACVRL1 (activin A receptor like type 1), ENG (endoglin), CAV1 (caveolin-1), KCNK3 (potassium channel subfamily K, member 3), among others. In this review, we summarize the knowledge about rare and common genetic variants that underlie PAH development and prognosis. Additionally, we outline the importance of implementing genetic counseling and testing in specialized pulmonary hypertension centers. Understanding the genetics of PAH will provide new insights into the mechanisms underlying its pathobiology potentially useful for developing new therapeutic strategies within the scope of a personalized medicine.

A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é um distúrbio cardiopulmonar grave e incurável, com morbidade e mortalidade significativas. É caracterizada pela oclusão e remodelação das arteríolas pulmonares, insuficiência respiratória progressiva, disfunção ventricular direita, insuficiência cardíaca e morte prematura. Pode acontecer em diferentes formas, incluindo a idiopática (HAPI) na ausência de uma causa conhecida e a hereditária (HAPH) no caso de estar associada a uma anomalia genética ou quando há agregação familiar. Adicionalmente a estas formas, existem outras causas de HAP associadas a várias condições médicas (toxinas, drogas, infecção por HIV, etc.). Apesar dos avanços recentes, continua a ser uma doença difícil de diagnosticar e tratar. A pesquisa sobre a base genética da HAP contribuiu significativamente para melhorar a compreensão desta doença. As alterações genéticas mais comuns associadas à HAP são as mutações no gene que codifica o receptor da proteína morfogenética óssea tipo 2 (BMPR2, bone morphogenic protein receptor type 2). Pacientes com HAP e mutações BMPR2 se apresentam em idade mais jovem com doença mais grave e têm maior risco de morte ou transplante do que aqueles sem mutações. Avanços recentes levaram à descoberta de novos genes relacionados à HAP, tais como ACVRL1 (activin A receptor like type 1), ENG (endoglin), CAV1 (caveolin-1), KCNK3 (potassium channel subfamily K, member 3), entre outros. Neste artigo de revisão resumimos o conhecimento sobre as variantes genéticas raras e comuns associadas à etiologia e prognóstico da HAP. Ademais, destacamos a importância de implementar o aconselhamento genético e o estudo genético em centros especializados. A compreensão da genética da HAP vai proporcionar novo informação sobre os mecanismos subjacentes à patobiologia potencialmente úteis para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas no âmbito da medicina personalizada.

Expresión de sitios frágiles en neoplasias mieloides / Fragile site expression in myeloid leukemias

El objetivo del presente trabajo fue evaluar la expresión de sitios frágiles (SF) en pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) y leucemia mieloblástica aguda (LMA) a fin de establecer si expresan SF constitucionales en los mismos puntos de ruptura de las alteraciones cromosómicas presentes en el tejido neoplásico. Se estudiaron 9 pacientes con LMA, 7 con LMC y 7 individuos sanos. Se determinó el cariotipo en médula ósea y se indujo la expresión de SF con FUDR (10 µg/ml) y BUDR (50 µg/ml) en sangre periférica. El estudio citogenético de médula ósea demostró que todos los casos de LMC presentaron la t(9;22)(q34;q11). En LMA se encontraron 4 individuos con cariotipo normal y los restantes presentaron las siguientes alteraciones clonales: t(3;8)(q11;q13), del (5)(p11), t(3;11)(q21;p15), inv(16)(p13;q22), t(9;22) y del (9q). En los pacientes con LMC no se encontraron SF en las bandas 9q34 ó 22q11, involucradas en el cromosoma Phû. Tampoco se identificaron SF en los puntos de ruptura implicados en AC estructurales de los pacientes con LMA. Estos resultados sugerirían que los SF no estarían involucrados con el origen de los marcadores cromosómicos hallados en estas neoplasias.

Participacion de los sitios fragiles en cancer / Participation of fragile sites in cancer

La mayor parte de las neoplasias hematológicas y tumores sólidos presentan anomalfas cromosómicas especfficas, numéricas e estructurales, que podrían originarse debido a la existencia de ciertas zonas lábiles en el genoma, denominadas sitios frágiles (SF). Estos sitios se pueden definir como puntos específicos de los cromosomas con mayor susceptibilidad a rupturas y reordenamientos cromosómicos en las células somáticas levando a la activación de oncogenes o a la inactivación de genes supresores de tumor o antioncogenes, iniciando los primeros pasos del proceso oncogénico. En este trabajo se explica la calsificación y los mecanismos de inducción y se discute el significado biológico de estos sitios, principalmente su vinculación con el câncer.

Induccion de sitios fragiles por agentes quimicos y fisicos / Induction of fragile sites by chemical and physical agents

En la actualidad se acepta que muchas neoplasias humanas están causadas por factores y muchos mutágenos químicos inducen aberraciones cormosómicas (AC), las caules se cree que se origina por roturas en zonas cromosómicas específicas o sitios frágiles (SF). Los SF se estudiaron en cultivos de linfocitos expuestos a diversos inductores químicos, pero todavia no se conoce como influyen los factores ambientales en su expresión. Hasta ahora no hay estudios de SF inducidos con rayos X, ni se conoce la interacción de este agente con los inductores quimicos. Este es el primer trabajo que analiza la expresión de SF inducida por rayos X y por 3 inductores de SF: BUDR, FUDR y anfidicolina. Se identificaron 17 bandas cromosómicas significtivamente afectadas (p<0.oo1), que se definieron como SF. Los SF más frecuentes estaban localizados en las bandas 3p14 y 16q23. Se observó un aumento significativo (p<0.01) de AC y SF en el cultivo expuesto a rayos X y en el tratado con FUDR más radiación, indicando la conveniencia de emplear otro agente radiosensibilizador. Los resultados observados sugerirían que muchos SF pueden ser causados por factores ambientales tales como sustancias químicas o radiación. La alta correlación establecida entre los SF y la ubicación de AC inducidos por radiación, AC en cáncer y oncogenes demostraría la importante interacción entre SF, AC y oncogenes en el proceso neoplásico

Sitions frágiles y neoplasias humanas / Fragile sites and human neoplasms

En la actualidad se considera que se llega a un estado de malignidad a partir de una secuencia de pasos que se inician con la aparici[on de una c[elulas premaligna (portadora de una mutaci[on), la que desde ese momento se detiene en su estadio de diferenciaci[on, manteniendo su capacidad de divisi[on. La aparici[on posterior de cambios genéticos específicos sería responsable de la transición de células francamente malignas que poseen anomalías cromosómicas características. La obsrevación de anomalías cromosómicas específicas en células neoplásicas corrobora el papel fundamental que tienen estas anomalías en la transformación de una célula normal a otra maligna. Si bien no se conocen con exactitud los mecanismos por los cuales se originan las alteraciones cromosómicas, actualmente se acepta que pueden verse facilitadas por la presencia, entre otros, de los llamados sitios frágiles (SF), observables en los cromosomas (1). La primera mención de SF fue publicada en 1965 por Dekaban, describiendo un clon de células con un cromosoma del grupo C anorormal (2). Tres años más tarde, Lejeune, demostró la heredabilidad de estos sitios (3). En 1969, Lubs citó un SF en el cromosoma X (fra(X)) asociado al retardo mental (4). En los últimos tres años, se han llegado a identificar alrededor de 90 SF, de los cuales solamente el fra(X) está relacionado con una anormalidad fenotípica, mientras que se postula que los restnates pueden actuar como factores predisponentes a rupturas y a rearreglos cromosómicos, muchos de ellos, involucrados en diferentes neoplasias humanas (1). Esta idea se ve apoyada por el hecho de que los puntos de ruptura de ciertos reordenamientos estructurales coinciden con la ubicación cromosómica de determinados sitios frágiles