Ciência da disseminação em DOHaD para a promoção da saúde nas futuras gerações / Dissemination Science in DOHaD for health promotion in future generations

Após o reconhecimento de princípios evolutivos e da epigenética associada à plasticidade do desenvolvimento, a ciência de DOHaD (Origens Desenvolvimentistas da Saúde e Doença) floresceu. Segundo DOHaD, a exposição a condições adversas no início da vida, como a subnutrição, leva a respostas adaptativas para aumentar as chances de sobrevivência imediata e posterior, as quais podem aumentar o risco de doenças crônicas não transmissíveis (DCNT) no curso da vida. Outros insultos como obesidade (materna e paterna) na preconcepção e gestação, diabetes gestacional, aleitamento e a alimentação inadequada na infância podem induzir respostas não adaptativas e aumentar o risco de doenças, independentemente do ambiente posterior. A exposição à desreguladores endócrinos, substâncias tóxicas e poluentes também podem ter efeitos de longo prazo. Esses efeitos são mediados por alterações epigenéticas, as quais se tornam mais sensíveis nesse período crítico de desenvolvimento de intensa reorganização. Diante da transição nutricional e coexistência das diferentes formas de desnutrição nos países de baixa e média renda (PBMR); do aumento global das DCNT, cujo impacto social e econômico é maior nesses países; da fraca contribuição de fatores genéticos fixos na etiologia dessas doenças; e da ineficácia das atuais intervenções, a implementação de DOHaD representa uma estratégia potencial para beneficiar as futuras gerações. Considerando que a disseminação de DOHaD não têm acompanhado seu florescimento científico, esse trabalho teve como objetivo o desenvolvimento de um ebook direcionado para nutricionistas e um artigo relativo aos impactos da pandemia de COVID-19 na perspectiva de DOHaD, a fim de aproximar a ciência destes profissionais e fomentar sua implementação. Trata-se de uma revisão narrativa de literatura a partir artigos científicos em inglês e português, publicados nas bases de dados SciELO, PubMed e BVS, sem limite de data. O trabalho evidenciou que o desafio da dupla carga de doenças e das diferentes formas de desnutrição nos PBMR, foi agravado pela pandemia, tornando imperativo medidas de intervenção por seu provável impacto no ciclo intergeracional de DCNT e desenvolvimento dos países. A aproximação dessa ciência do nutricionista, propicia uma formação mais ampla e integrativa, através de capacitação técnica e habilidades interpessoais, capazes de acionar as fragilidades biopsicossociais, e melhor intervir, equacionando resultados de curto e longo prazo, a fim de interromper o ciclo intergeracional de DCNT, assim como otimizar o capital humano, a capacidade de produção e renda da futura geração. Conclui-se que o material desenvolvido é de grande valia, dado que a disseminação desse conhecimento deve se estender aos nutricionistas de todas as áreas e ser multiplicado

After evolutionary and epigenetics principles associated with the plasticity of development were recognized, DOHaD (Developmental Origins of Health and Disease) science flourished. According to DOHaD, the exposure to adverse conditions at the beginning of life, like undernutrition, leads to adaptive responses to increased immediate and later odds of survival, which may increase the risk of noncommunicable diseases (NCD) during life. Other conditions such as obesity (maternal and paternal) in preconception and pregnancy, gestational diabetes, lactation, and inadequate nourishment during infancy can induce non-adaptive responses and increased risk of diseases, regardless of the upcoming environment. The exposure to endocrine disruptors, and toxic and pollutant substances can also have long-term effects. Those effects are mediated by epigenetic changes, which become more sensitive during this critical period of development under intense reorganization. Considering the nutritional transition and coexistence of the different forms of undernutrition in the low- and middle-income countries (LMIC); the global increase of NCDs, with a higher social and economic impact in those countries; the weak contribution of fixed genetic factors in the etiology of those diseases; and the inefficacy of current interventions, the implementation of DOHaD represents a potential strategy to benefit future generations. Considering that the dissemination of DOHaD have not followed its scientific progress, the goal of the present work was to develop an e-book targeting nutritionists and an article about the impacts of the COVID-19 pandemic in the perspective of DOHaD, intended to drive the science closer to those professionals and foster its implementation. It is a narrative review of the literature regarding scientific articles published in English and Portuguese on the data bases SciELO, PubMed and BVS, with no date limit. The work has highlighted that the challenge of the double burden of the diseases and the several forms of undernutrition in the LMIC, was aggravated by the pandemic, making intervention measures imperative due to its likely impact on the intergenerational cycle of NCD and the development of countries. By inching closer to nutritionists this science provides larger and more integrative education through technical training and interpersonal abilities that help activate biopsychosocial fragilities, and better intervention; providing short- and long-term results aiming to interrupt the NCD intergenerational cycle, as well as optimize the human capital, the work and income capacity of the future generation. It is concluded that the material developed is of great value, given that the dissemination of this knowledge should reach all nutritionists from all areas and be multiplied

Hypertension and maternal urinary tract infection and the metabolic conditions of preterm infants / Hipertensión e infección del tracto urinario en madres y condiciones metabólicas de prematuros / Hipertensão e infecção do trato urinário maternas e condições metabólicas em prematuros

ABSTRACT Objective: The present study evaluated the anthropometric and metabolic profiles of preterm infants (PT) born from mothers with urinary tract infections (UTI) and mothers with hypertensive disorders (HD). Method: This was a longitudinal prospective study conducted between May 2015 and August 2016. First, 59 mothers with premature birth were included; after excluding 29 mothers, two subgroups were created: UTI-mothers (n=12) and HD-mothers (n=18). The anthropometric and metabolic variables of mothers and their respective PT were analyzed at birth and at 6 months of corrected age (CA). Results: Plasma triglyceride levels were higher among HD-mothers and their respective PT in comparison with UTI-mothers and their PT at 6 m of CA. Conclusion: Plasma triglyceride level is an important metabolic biomarker in HD-mothers resulting in higher triglyceride levels among PT at the CA of 6 m, suggesting an early programming effect of maternal hypertension.

RESUMEN Objetivo: El estudio evaluó los perfiles antropométricos y metabólicos de prematuros (PT) nacidos de madres con infección del tracto urinario (ITU) y de madres con desórdenes hipertensivos (DH). Método: Estudio longitudinal-prospectivo, realizado entre mayo de 2015 y agosto de 2016. Inicialmente fueron incluidas 59 madres con partos prematuros; luego de 29 exclusiones, fueron separadas en dos grupos: madres-ITU (n=12) y madres-DH (n=18). Las variables antropométricas y metabólicas fueron analizadas en las madres y en sus PT al nacimiento y a los 6 meses de edad corregida (EC). Resultados: Los niveles de triglicéridos plasmáticos fueron mayores en madres-DH y en sus PT, en comparación con las madres-ITU y sus PT a los 6 meses de EC. Conclusión: Los niveles de triglicéridos plasmáticos constituyen un importante biomarcador metabólico en madres-DH, determinando valores elevados de triglicéridos en PT de 6 meses de EC, sugiriendo de modo precoz un efecto programador de hipertensión maternal.

RESUMO Objetivo: No presente estudo foram avaliados os perfis antropométricos e metabólicos de prematuros (PT) nascidos de mães com Infecção do trato Urinário (ITU) e mães com Desordens Hipertensivas (DH). Método: Este é um estudo longitudinal-prospectivo realizado entre Maio de 2015 a Agosto de 2016. Inicialmente, 59 mães com parto prematuro foram incluídas; após 29 exclusões as mães foram subdivididas em dois grupos: mães-ITU (n=12) e mães-DH (n=18). As variáveis antropométricas e metabólicas foram analisadas nas mães e nos seus respectivos PT ao nascimento e aos 6 meses de Idade Corrigida (IC). Resultados: Os níveis de triglicerídeos plasmáticos foram maiores em mães-DH, bem como, em seus respectivos PT, quando comparados às mães-ITU e seus PT aos 6 m IC. Conclusão: Os níveis dos triglicerídeos plasmáticos são um importante biomarcador metabólico in mães-DH resultando em elevados valores de triglicerídeos in PT aos 6 m de IC; sugerindo precoce efeito programador da hipertensão maternal.

Efeitos precoces da dieta materna hiperlipídica sobre o crescimento e fisiopatologia do pâncreas em camundongos / Early Effects of maternal-fat diet on the growth and pathophysiology of the pancreas in mice

Dieta materna hiperlipídica (HF) em roedores ocasiona o desenvolvimento de resistência à insulina e o diabetes mellitus tipo 2 na prole adulta. Camundongos fêmeas foram alimentadas com dieta SC (standard chow) ou HF (hiperlipídica) durante oito semanas anteriores ao acasalamento, durante o período gestacional e metade da lactação. Os filhotes machos foram avaliados ao nascimento (0 dia) e aos 10 dias de idade. Nas progenitoras, foram avaliados o ganho de massa corporal (MC), a pressão arterial (PA), a eficiência alimentar (EA) e o teste oral de tolerância à glicose (TOTG). Na prole, foram avaliadas a evolução da massa corporal (MC), a glicemia, a estrutura da ilhota do pâncreas e a massa de célula-beta. Nas progenitoras, a ganho de massa corporal (MC) e a eficiência alimentar (EA) do grupo HF apresentaram um aumento de 50% em relação ao grupo SC durante o período pré-gestacional e um aumento de 70% do ganho de MC e 250% na EA, durante a gestação (P<0,0001). A pressão arterial e os níveis de corticosterona foram maiores no grupo HF quando comparados ao grupo SC (P=0,001). Em relação à massa corporal das proles, não houve diferença ao nascimento, contudo aos 10 dias de idade o grupo HF apresentou um aumento neste parâmetro, assim como um aumento dos níveis de glicemia e aumento do diâmetro da ilhota em relação ao grupo SC (P<0,001). Ao nascimento, a razão da massa de célula-beta/massa do pâncreas (MCB/MP), foi menor no grupo HF quando comparado ao grupo SC (-54%, P<0,0001), no entanto essa diferença não foi observada aos 10 dias de idade. A MCB/MP foi maior no grupo HF aos 10 dias de idade em relação ao grupo SC (+146%, P<0,0001)...

Efeitos da dieta rica em linhaça na lactação sobre a composição corporal e função tireóidea da prole na idade adulta / Effects of maternal flaxseed diet during lactation on body composition and thyroid function in adult animals

A Linhaça (Linum Usitatissimum) apresenta diversas substâncias com alegados efeitos benéficos que favorecem a diminuição da adiposidade, glicemia e melhoram o perfil lipidêmico e o sistema cardiovascular. Neste trabalho, investigamos na prole 21 e 180 dias de vida o efeito do consumo materno da semente de linhaça durante a lactação sobre os parâmetros associados a composição corporal, a homeostase glicêmica, lipídica e protéica, a leptinemia, adiponectinemia e insulinemia, a função tireoideana e a via de sinalização da leptina no eixo hipotálamo-hipófise-tireóide. As ratas lactantes foram separadas em dois grupos: controle (C) - recebendo ração a base de caseína (20%) e linhaça (L) - recebendo ração adicionada de 25% da semente de linhaça, contendo 18,9% de proteína (sendo 13,9% de caseína e 5% de linhaça) durante a lactação. O sacrifício das proles ocorreu aos 21 e 180 dias de idade, para determinação de: glicemia, albuminemia, proteínas totais, hematócrito, hemoglobina, colesterol total e triglicerídeos, insulina, leptina, adiponectina, TSH, T4 livre e T3 total. Os animais foram completamente eviscerados para obtenção da carcaça e análise da composição corporal. O consumo alimentar e a massa corporal (MC) foram aferidos diariamente durante a lactação e de 4 em 4 dias após a lactação até a idade adulta. As ratas lactantes do grupo L não apresentaram diferença na massa corporal e consumo alimentar. Durante a lactação a prole L apresentou maior ganho de peso corporal e após ao desmame observamos um aumento transitório de massa corporal até a idade adulta. Aos 21 dias, observamos na prole do grupo L menor gordura total e subcutanea, colesterol total, triblicerideo, albumina, insulina, T3 total e atividade de D1 no fígado; e aumento da área dos adipocitos no tecido subcutaneo, leptina, TSH e expressão de Ob-R, STAT3 e p-STAT3 na hipofise (p<0,05). Aos 180 dias, o grupo L apresentou menor glicemia, adiponectina, T4 livre, atividade de D1 e D2 na tireóide...

Flaxseed (Linum usitatissimum) presents high number of substances with alleged beneficial effects that decrease the adiposity, glocuse levels and improved lipid profile and cardiovascular system. In this study, we investigated in the offspring at 21 and 180 days old the effect of maternal consumption of flaxseed during lactation on the parameters associated with body composition, glucose homeostasis, lipid and protein, leptinemia, adiponectinemia and insulinemia, thyroid function, and leptin signaling pathway in the hypothalamus-pituitary-thyroid axis in the offspring at 21 and 180 days old. Lactating rats were divided into: (1) Controls (C), diet containing 20% casein; (2) FLaxseed (F), diet with additional 25% of flaxseed, containing 18.9% protein (13.9% from casein and 5% from flaxseed). The offspring were sacrificed at 21 and 180 days of age to determinate: glycemia, albumin, leptin, adiponectin, TSH, free T4 and total T3. The animals were completely eviscerated to obtain the carcass by body composition analysis. The maternal food intake and body mass were measured daily during the lactation, and after weaning were monitored once every 4 days until they were 180 days old. The dams of F group presented no changes in body mass and food intake. During the lactation the F offspring showed higher body mass and after weaning they presented a higher transitory body mass until 180 days old. At 21 days old, F group showed lower total and subcutaneous fat mass, total cholesterol, triacylglycerol, albumin, insulin, total T3 and D1 liver activity; and higher subcutaneous adipocytes area, leptin, TSH and Ob-R, STAT3 and p-STAT expression in pituitary (p<0,05). At 180 days old, F group presented lower glycemia, adiponectin, free T4 and D1 and D2 activity in thyroid; and higher visceral and subcutaneous adipocytes area, insuli, Ob-R expression in thyroid and D2 activity in brown adipose tissue (p<0,05). In conclusion, maternal flaxseed diet during lactation...

Associação de POMC, NPY e IRS2 hipotalâmicos com padrões de comportamento alimentar em ratos Wistar normais e sobrepeso / Association of POMC, NPY and hypothalamic IRS2 with patterns of eating behavior in overweight and normal Wistar rats

O comportamento alimentar de uma espécie é determinado por um conjunto de características filogenéticas, ontogenéticas, e epigenéticas, e regulado por fatores internos e externos ao organismo. Os fenômenos naturais que regem a vida no nosso planeta são periódicos em sua maioria, e a oferta de alimentos não é exceção. Cada safra é seguida de uma entressafra, e este ritmo sincroniza diversos outros ritmos, exógenos e endógenos, capazes de determinar a sobrevivência de espécies. Uma das estratégias adaptativas mais primitivas e bem sucedidas na dinâmica oscilatória da natureza, é o acúmulo de reservas. Nossa espécie, nos últimos 50 anos, vive uma situação de grande oferta de alimentos, período este extremamente pequeno, se visto sob a ordem de grandeza da evolução humana. Este fenômeno tem sido determinante na prevalência do depósito de energia e em decorrência, do surgimento da obesidade e suas consequentes patologias. O hipotálamo está intimamente associado à homeostase energética e ao comportamento alimentar. No núcleo arqueado hipotalâmico encontram-se populações neuronais orexigênicas e anorexigênicas, dentre as quais, as que expressam os neuroreceptores POMC, NPY e o substrato de receptor de insulina IRS2. A modificação da expressão destas proteínas tem sido associada à alterações do comportamento alimentar, bem como à impressão e programação metabólica, capazes de induzir obesidade em ratos adultos. A correlação desta circuitaria neuronal com o comportamento alimentar, porém, ainda não está suficientemente compreendida. A detecção do estado de fome-saciedade nos ratos, fundamental no estudo da neurofisiologia relacionada ao comportamento alimentar, vem sendo obtida via de regra, por meio de procedimentos complexos de observação comportamental. O presente estudo contribui para o conhecimento de padrões de alimentação determinados por condições nutricionais, e sua relação com a expressão neurofisiológica hipotalâmica dos neurônios POMC, NPY e IRS2 ...

The feeding behavior of a specie is determined by a group of phylogenetic, ontogenetic, and epigenetic features, and regulated by internal and external factors to the organism. The natura phenomena that govern life in our planet are mainly periodic, and the food stocks is not an exception. Each harvest is followed by a time between harvests, and this rhythm synchronizes other several exogenous and endogenous rhythms, capable of determining the survival of species. One of the most primitive strategies of adaptative evolution of species, and what usually happens regarding the oscillatory dynamics of nature, is the reserve accumulation. Our species, in the last 50 years, has been living a situation of great food offer, such period is exremely small if analysed under the greatness order of the human evolution. This phenomenon has been decisive in the prevalence of the energy deposit and, in consequence, determining the appearance of obesity and its consequent pathologies. The hypothalamus is intimately associated to the energy homeostasis and the feeding behavior. In the arcuate nucleous are orexigenic and anorexigenic neuronal populations, that express the neuroreceptors POMC, NPY and insulin receptor substratum IRS2. The modification of these proteins expression, has been associated to alterations of the feeding behavior, as well as to the metabolic imprinting and programming, capable to induce obesity in adult rats. The correlation of this neuronal circuits with the alimentary behavior, however, it is not yet sufficiently understood. The detection of the hunger-satiation state in the rat, crucial in the neurophysiology studies related to the alimentary behavior, has been obtained through complex procedures of behavioral observation. The present study contributed to the knowledge of certain feeding patterns for nutritional conditions, and its relationship with the neurophysiological expression of POMC, NPY and IRS2 neurons. Using the metabolic programming ...

Efeitos da hiperalimentação no início da vida sobre a programação dos metabolismos sistêmico e cardíaco dos filhotes / Effects of overfeeding in early life on the programming of systemic and cardiac metabolism of offspring

Introdução: Estudos populacionais e investigações em modelos animais demonstraram que um ambiente perinatal adverso, incluindo a hipernutrição materna, está associado com consequências metabólicas em longo prazo, particularmente a obesidade, a Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) e as doenças cardiovasculares. No presente estudo, nós primeiro investigamos a associação entre a hiperalimentação através da redução da ninhada com alterações nas cascatas de sinalização da insulina e da leptina nos corações de ratos Wistar no início da vida. Em um segundo momento, nós investigamos adaptações metabólicas, genéticas e cardíacas nas proles de camundongos C57BL/6J, cujos pais foram alimentados com uma dieta hiperlípidica (DH) antes do acasalamento, e cujas mães permaneceram nesta mesma dieta durante a gestação e a lactação. Métodos: Para a primeira parte do nosso estudo, ratos Wistar machos foram hiperalimentados através da redução da ninhada para apenas 3 filhotes. Aos 10 e 21 dias de vida, proteínas-chave como, os receptores de insulina e de leptina, a PI3-quinase, a JAK2, a STAT3 e o GLUT4 foram medidas por Western Blotting. Além disso, o peso dos filhotes, bem como os níveis plasmáticos de glicose, insulina e leptina foram determinados. Para a segunda parte do estudo, camundongos C57BL/6J foram alimentados por uma dieta controle ou por uma DH por 4 semanas antes do acasalamento, e as fêmeas grávidas foram mantidas nestas mesmas dietas até o desmame. Após o desmame, os filhotes foram alimentados ou com uma ração controle (PCC e PHC), ou com uma DH (PCH e PHH) por 9 semanas. Aos 3 meses, o metabolismo sistêmico, a função e o metabolismo cadíacos, bem como a expressão gênica foram investigados nos machos. Resultados: Ratos hiperalimentados através da redução da ninhada apresentaram sobrepeso, tiveram altos níveis plasmáticos de insulina e leptina, e um aumento no conteúdo cardíaco de todos os componentes das cascatas de sinalização da insulina e da leptina investigados...

Introduction: Population studies and investigations in animal models have shown that adverse peri-natal environments, including maternal overnutrition, are associated with long-term metabolic consequences, particularly obesity, insulin resistance, type 2 diabetes and cardiovascular diseases. In the present study, we first investigated the association between overfeeding through litter size reduction and alterations in insulin and leptin signaling in the hearts of Wistar rats at early life. At a separate occasion, we analyzed metabolic, genetic and cardiac adaptations in the male adult offspring of C57BL/6J mice, whose parents were fed a high-fat diet (HFD) before breeding, and whose mothers were kept in the HFD throughout gestation and lactation. Methods: For the first part of the study, Wistar rats were overfed through litter size reduction to only three pups. At 10 and 21 days of life, key proteins such as insulin receptor, leptin receptor, PI3-kinase, JAK2, STAT3, and GLUT4 were measured by Western Blot. Furthermore, the pups' weight and the plasma levels of insulin, leptin and glucose were determined. For the second part of the study, the parents were fed either control or HDF for 4 weeks before breeding, and the pregnant females were kept on the same respective diets until weaning. After weaning, the offspring were fed either normal chow (Control and PHF) or a HFD (Cont-HF and PHF-HF) for 9 weeks. At 12 weeks, systemic metabolic parameters, cardiac function and metabolism, and gene expression were investigated. Results: Rats overfed through litter size reduction were overweight, had high insulin and leptin plasma levels, and increased cardiac content of all components from insulin and leptin signaling cascades investigated, leading to an increased translocation of GLUT4 at 10 and 21 days of age. At 12 weeks, body weight, body fat and plasma levels of insulin, adiponectin and leptin were unchanged in PHF mice. Moreover, these mie had improved gluycose...

Efeitos cardiovascular e renal da Atorvastatina na prole adulta de ratos de mães submetidas à restrição protéica / Cardiovascular and renal effects of Atorvastatin in adult rat offspring of mothers submitted protein restriction

As estatinas são drogas que reduzem o colesterol e tem sido mostrado prevenirem os eventos cardíacos. Seus efeitos diretos no remodelamento cardíaco e renal, quando administrado em animais programados com restrição protéica, continua sendo buscado. Métodos e Resultados: Wistar machos com 6 meses de idade, proles originadas de fêmeas alimentadas com proteína normal (NP, 19% de proteína), ou baixa em proteína (LP, 5% de proteína), durante a gestação e os primeiros 10 dia após o nascimento foram estudados. Após o desmame, os filhotes machos foram adicionados aos grupos não tratados ou aos grupos tratados com atorvastatina (baixa e alta doses, 5 ou 30 mg/kg/dia) em dois diferentes períodos (dos 21 dias de vida aos 3 meses e dos 3 aos 6 meses). A pressão arterial (PA) foi 30 % maior na prole LP não tratada do que nas proles tratadas (de 165+-6 mmHg a 127+-3 mmHg, P<0,01). Após um mês somente de tratamento a prole LP não tratada continuou como aumento da PA. Comparada com a prole LP não tratada, a atorvastatina reduziu a glicose sanguínea (menor 30%, P<0,05) e o crescimento do cardiomiócito (menor 24%, P<0,05), enquanto a prole LP não tratada mostrou aumento da fibrose intersticial (maior 74%, P<0,01), redução da vascularização do miocárdio (menor 25%, P<0,01) e maior redução do número de cardiomiócitos (menor 38%, P<0,01) do que os LP tratados. O N (glomérulos) foi maior nos grupos tratados com estatinas, do que no grupo LP não tratado, foi maior 47% (P<0,01) com o tratamento precoce e maior 29% (P<0,05) com o tratamento tardio. Conclusão: A atorvastatina de 3-6 meses em ambos baixa e alta doses (porém não de 0-3 meses) tem efeitos benéficos melhorando a vascularização do miocário e atenuando a fibrose e a perda de cardiomiócitos e glomérulos...

Statins are cholesterol-lowering drugs that have been proved to prevent cardiac events. Their direct effects on cardiac and renal cortex remodeling, when administered in programmed protein restricted animals, remain to be addressed. Methods and results: Wistar male 6-mo-old offspring from dams fed normal protein (NP, 19% of protein), or low-protein (LP, 5% of protein) during pregnancy and first 10 days after birth were studied. After weaning, male pups were allocated to untreated of treat groups with atorvastatin (low and high doses, 5 or 30 mg/kg/day) in two different periods (from 21-days-old to 3-mo-old and from 3 to 6-mo-old). The blood pressure (BP) was 30% greater in untreated LP offspring than in treated offspring (from 165+-6 mmHg to 127+-3 mmHg, P<0.01). After one month of treatment only untreated LP offspring continues with high BP. Compared to untreated LP offspring, atorvastatin reduced blood glucose (less 30%, P<0.05) and cardiomyocyte size (less 24%, P<0.05), while untreated LP offspring showed greater interstitial fibrosis (plus 74%, P<0.01), reduction of myocardial vascularization (less 25%, P<0.01) and major reduction of cardiomyocyte number (less 38%, P<0.01) than treated LP offspring. N(glomerule) were greater in the statins-treated groups than in the LP untreated group, was +47% (P<0.01) with early treatment and 29% (P<0.05) with late treatment. Conclusion: Atorvastatin from 3-6-mo in both low and high doses (but not from 0-3-mo) has beneficial effects improving myocardial vascularization and attenuating fibrosis and cardiomyocyte and glomeruli loss...