Edema tardio intermitente e persistente (etip) - reação adversa tardia ao preenchedor de ácido hialurônico desencadeada pelo denosumabe: um relato de caso / Persistent intermittent delayed swelling (pids) - late adverse reaction to hyaluronic acid filler induced by denosumabe: a case report / Hinchazón persistente intermitente retardada (pids) - reacción adversa tardía al relleno de ácido hialurónico inducida por denosumabe: informe de un caso

O edema tardio intermitente persistente (ETIP) é uma reação inflamatória imunomediada desencadeada pela aplicação de ácido hialurônico (AH). É classificado clinicamente como não depressível, difuso e de caráter tardio, por aparecer, no mínimo, 30 dias após a aplicação. Ademais, caracteriza-se como intermitente e recorrente, visto que a reação pode reaparecer enquanto a substância perdurar no tecido. O presente estudo tem como objetivo relatar um caso de ETIP desencadeado pelo medicamento Prolia, sua apresentação clínica e evolução do quadro, bem como o tratamento realizado. No presente relato de caso, foi observada essa reação após uso do medicamento Prolia (Denosumabe), um anticorpo monoclonal que reduz a reabsorção óssea, utilizado para o tratamento da osteoporose. A paciente em questão é uma mulher de 56 anos, procedente de Joaçaba (SC), a qual apresentou placas eritematosas infiltradas na região do lábio superior, inferior e sulconasomentual, após cinco meses da aplicação do AH. Após conhecimento das medicações de uso e posterior confirmação histopatológica, foi diagnosticada com ETIP e iniciou conduta médica. A ETIP geralmente apresenta uma progressão benigna, se diagnosticada e tratada corretamente. A paciente em questão apresentou completa melhora clínica e, apesar de ainda não existir um consenso na literatura sobre como manejar a ETIP, o tratamento que melhor se adaptou ao caso foi a administração de Prednisolona por 4 semanas. Por não haver sido descrito anteriormente, na literatura mundial, o aparecimento de ETIP desencadeado pelo Denosumabe, destaca-se a importância do presente estudo para elucidação desta possível inteiração entre os compostos.

Persistent intermittent delayed swelling (PIDS) is an inflammatory reaction immune-mediated by the application of hyaluronic acid (HA). It is clinically classified as non-depressible, diffuse, and delayed, as its onset is in at least 30 days following application. Moreover, it is characterized as intermittent and reocurring, as the reaction may reappear while the substance remains in the tissue. The present study aims to report a case of PIDS caused by the drug Prolia, including its clinical presentation and development, as well as the treatment performed. In this case report the reaction was observed after the use of Prolia (Denosumab), a monoclonal antibody that reduces bone reapsorption, indicated for the treatment of osteoporosis. The patient was 56 years-old woman from Joaçaba (SC) that presented erythematous plaques in the upper and lower lip regions and in the melomental folds five months after the application of HA. After acknowledging the medications under use and histopathological confirmation, the patient was dignosed with PIDS and started medical treatment. PIDS usually has a benign progression if correctly diagnosed and treated. The patient made a full clinical recovery and, despite the lack of consensus in the literature for the management of PIDS, the treatment with best responses for this case was the administration of Prednilosone for four weeks. As the emergence of PIDS triggered by Denosumab was not previously described in the global literature, the current study is important to elucidate the possible interaction between the compounds.

La hinchazón persistente intermitente retardada (PIDS) es una reacción inflamatoria inmunomediada por la aplicación de ácido hialurónico (AH). Clínicamente se clasifica como no depresible, difusa y retardada, ya que su aparición se produce en al menos 30 días tras la aplicación. Además, se caracteriza como intermitente y recidivante, ya que la reacción puede reaparecer mientras la sustancia permanece en el tejido. El presente estudio tiene como objetivo reportar un caso de PIDS causado por el medicamento Prolia, incluyendo su presentación clínica y desarrollo, así como el tratamiento realizado. En este caso clínico la reacción se observó tras el uso de Prolia (Denosumab), un anticuerpo monoclonal que reduce la reabsorción ósea, indicado para el tratamiento de la osteoporosis. La paciente era una mujer de 56 años de Joaçaba (SC) que presentó placas eritematosas en las regiones labial superior e inferior y en los pliegues melomentales cinco meses después de la aplicación del HA. Después del reconocimiento de los medicamentos en uso y de la confirmación histopatológica, la paciente fue dignosticada con PIDS e inició tratamiento médico. El PIDS suele tener una evolución benigna si se diagnostica y trata correctamente. La paciente tuvo una recuperación clínica completa y, a pesar de la falta de consenso en la literatura para el manejo de laIDS, el tratamiento con mejores respuestas para este caso fue la administración de Prednilosona durante cuatro semanas. Como la aparición de PIDS desencadenada por Denosumab no fue descrita anteriormente en la literatura mundial, el presente estudio es importante para dilucidar la posible interacción entre los compuestos.

Denosumabe e osteonecrose dos maxilares: o que o cirugião-dentista precisa saber? / Denosumab and osteonecrosis of the jaws: what does the dental surgeon need to know? / Denosumab y osteonecrosis de mandíbulas: ¿qué necesita saber el cirujano dental?

Introdução:O Denosumabeé um fármaco antirreabsortivo indicado para o tratamento de osteoporose e doenças ósseas metastáticas. O seu uso está associado ao desenvolvimento de reações adversas em diferentes órgãos, como a osteonecrose dos maxilares, que é o evento adverso de interesseodontológico. Objetivo:Realizar um levantamento bibliográfico sobre o mecanismo de ação do Denosumabe no tecido ósseo e destacar a importância do cirurgião-dentista na prevenção, no diagnóstico e tratamento da osteonecrose nos maxilares.Metodologia:Trata-se de uma revisão integrativa elaboradaem duas etapas: inicialmente realizou-se uma busca de artigos publicados entre os anos 2010a 2022, sobre a osteonecrose em pacientes que fazem uso do Denosumabe nas plataformas de dados Pubmed, ScieloeBiblioteca Virtual em Saúde. Posteriormente, foi feita uma seleção de partes relevantes para a pesquisa, uma leitura analítica e a organização das informações coletadas pertinentes a cada tópico da pesquisa.Resultados:ODenosumabe inibea ligação da citocina RANKL ao seu receptor RANK, tal mecanismo de ação reduz o processo de reabsorção óssea execessiva. As osteonecroses podem apresentar-se em diferentes níveis de estadiamento e caracterizam-se como área de exposição óssea necrótica na região maxilofacial, permanecendo por mais de oito semanas e sem histórico de radioterapia ou doença metastática evidentes nos maxilares. Alguns fatores predispõem o desenvolvimento das osteonecroses, entre eles: procedimentos odontológicos cirúrgicos. Ainda não existe um protocolo de tratamento definitivo, entretanto, modalidades terapêuticas coadjuvantes são administradas de acordo com a condição clínicado paciente.Conclusões:O exame clínico deve ser minucioso, atentando-se a qualquer alteração na cavidade bucal, às doenças preexistentes e às medicações utilizadas pelo paciente. Em todos os casos deve-se, realizar orientações de higiene oral e adequação do meio bucal previamente ao tratamento oncológico e ao uso de drogas antirreabsortivas (AU).

Introduction:Denosumab is an antiresorptive drug indicated for the treatment of osteoporosis and metastatic bone diseases. Its use is associated with the development of adverse reactions in different organs, such as osteonecrosis of the jaws, which is an adverse event ofdentalinterest.Objective:Conducta bibliographic survey on the mechanism of action of Denosumab in bone tissue and to highlight the importance of the dentist in the prevention, diagnosis and treatment of osteonecrosis in the jaws. Methodology: This is an integrative review carried out in two stages: initially, a search was carried out for articles published between the years 2010to 2022, on osteonecrosis in patients using Denosumab in the data platforms Pubmed, Scieloand Virtual Health Library(BVS). Subsequently, a selection of relevant parts for the research was made, an analytical reading and the organization of the collected information pertinent to each research theme was carried out.Results:TheDenosumab inhibitsthe binding of the RANKL cytokine to its RANK receptor, this mechanism of action reduces the process of excessive bone resorption. Osteonecrosis can present at different staging levels and are characterized as an area of necrotic bone exposure in the maxillofacial region, lasting for more than eight weeks and without a history of radiotherapy or evident metastatic disease in the jaws. Some factors predispose the development of osteonecrosis, including: surgical dental procedures. There is still no definitive treatment protocol, however, supporting therapeutic modalities are administered according to the patient's clinical condition.Conclusions:The clinical examination must be thorough, paying attention to any changes in the oral cavity, pre existing diseases and medications used by the patient. In all cases, guidelines on oral hygiene and adequacy of the oral environment should be carried out prior to oncological treatment and the use of antiresorptive drugs (AU).

Introducción: Denosumab es un fármaco antirresortivo indicado para el tratamiento de la osteoporosis y enfermedades óseas metastásicas. Su usoestá asociado al desarrollo de reacciones adversas en diferentes órganos, comola osteonecrosis de los maxilares, que es un evento adverso de interés odontológico. Objetivo: Realizar un levantamiento bibliográfico sobre el mecanismo de acción de Denosumab en el tejido óseo y resaltar la importancia del odontólogo en la prevención, diagnóstico y tratamiento de la osteonecrosis en los maxilares. Metodología: Esta es una revisión integradora realizada en dos etapas: inicialmente se realizó una búsqueda de artículos publicados entre los años 2010 a 2022, sobre osteonecrosis en pacientes usuarios de Denosumab en las plataformas Pubmed, ScieloyBiblioteca Virtual en Salud(BVS).Posteriormente, se realizó una selección de partes relevantes para la investigación, se realizó una lectura analítica y la organización de la información recolectada relevante para cada tema de investigación. Resultados:Denosumab inhibela unión de la citoquina RANKL a su receptor RANK, este mecanismo de acción reduce el proceso de reabsorción ósea excesiva. La osteonecrosis puede presentarse en diferentes nivelesde estadificación y se caracterizan por un área de exposición ósea necrótica en la región maxilofacial, con una duración mayor a ocho semanas y sin antecedentes de radioterapia o enfermedad metastásica evidente en los maxilares. Algunos factores predisponen al desarrollo de osteonecrosis, entre ellos: procedimientos quirúrgicos dentales. Aún noexiste un protocolo de tratamiento definitivo, sin embargo, se administran modalidades terapéuticas de apoyo de acuerdo a la condición clínica del paciente.Conclusiones: El examen clínico debe ser minucioso, prestando atención a cualquier cambio en la cavidad bucal, enfermedades preexistentes y medicamentos utilizados por el paciente. En todos los casos se deben realizar pautas de higiene bucal y adecuación del medio bucal previo al tratamiento oncológico y al uso de fármacos antirresortivos (AU).

Impact of Antiresorptive Agents on Maxillary Bones: a Narrative Literature Review / Impacto dos Agentes Antirreabsortivos nos Ossos Maxilares: uma Revisão de Literatura narrativa

Abstract Antiresorptive drugs operate in the bone metabolism modulation and are widely used in the treatment of bone metastases and bone losses related to hormonal deficiency. Although this therapy shows satisfactory results, there are adverse effects associated with its use, such as osteonecrosis of the jaws. Medication-related osteonecrosis of the jaws (MRONJ) is, therefore, a serious and challenging condition with important implications in dentistry. The aim was to conduct a narrative literature review on anti-resorptive drugs and their latest repercussions on the maxillary bones. The review was carried out through a bibliographic search using Decs/Mesh descriptors of interest, in Portuguese and English, in the PubMed, Virtual Health Library (VHL) and Scielo databases. After applying the inclusion and exclusion criteria, a total of 33 studies were selected for analysis. It can be noticed that therapy with anti-resorptive agents is complex, especially in dental practice, since MRONJ is a complication that is difficult to manage. Regarding the therapeutic options, these are divided into conservative, surgical or adjuvant therapy, however, there are no protocols in the literature, and there is no consistency regarding the indication of the suspension of the drug administration - "Drug Holiday". Thus, it is important that the multidisciplinary team seeks strategies that minimize complications and promote control over the use of these drugs. In addition, there is a need for investigations that contribute with guidelines for the management and control of adverse effects resulting from therapy with antiresorptive drugs. (AU)

Resumo As drogas antirreabsortivas atuam na modulação do metabolismo ósseo e são indicadas para o tratamento de metástases ósseas e perdas ósseas relacionadas à deficiência hormonal. Ainda que esta terapia apresente resultados satisfatórios, observam-se efeitos adversos associados ao seu uso, como a osteonecrose dos maxilares. A osteonecrose dos maxilares associada ao uso de medicamentos (OMAM) é, portanto, uma condição séria e desafiadora com implicações importantes na Odontologia. O objetivo foi realizar uma revisão narrativa de literatura sobre as drogas antirreabsortivas e suas respectivas repercussões nos ossos maxilares. A revisão foi realizada através de busca bibliográfica utilizando descritores Decs/Mesh de interesse, em português e inglês, nas bases de dados PubMed, Biblioteca Virtual de Saúde (BVS) e Scielo. Após aplicação dos critérios de inclusão e exclusão, um total de 33 trabalhos foram selecionados para análise. Pode-se constatar que a terapia com agentes antirreabsortivos é complexa, sobretudo na prática odontológica, visto que a OMAM é uma complicação de difícil manejo. Em relação às condutas terapêuticas para esta condição, divide-se em terapia conservadora, cirúrgica ou adjuvante, todavia, não existem protocolos validados na literatura, bem como não há consistência quanto à indicação do intervalo de suspensão da administração da droga - "Drug Holiday". Desse modo, é importante que a equipe multidisciplinar busque estratégias que minimizem as complicações e promovam o controle no uso dessas drogas. Além disso, nota-se a necessidade de realizar investigações que contribuam com diretrizes para o manejo e controle dos efeitos adversos decorrentes da terapia com medicamentos antirreabsortivos. (AU)

The use of denosumab in giant cell tumors in the sacrum / O uso de denosumab em tumores de células gigantes no sacro / El uso de denosumab en el tumor de celulas gigantes en el sacro

ABSTRACT Giant Cell Tumor (GCT), a benign tumor with local aggression, corresponds to 5% of primary tumors. Fifteen percent of these are located in the sacrum. En bloc resection is an effective treatment, but when it cannot be performed, Denosumab may be indicated as an alternative treatment. The objectives of this work are: to justify the indication; determine the best dose and time of use; and recognize the need for post-treatment surgery. Methods A systematic search of clinical trials. Twenty-five articles were selected, ten of which met the inclusion criteria. The use of Denosumab is justified in advanced stages, with a dose of 120 mg administered subcutaneously, every 7 days in the first month and then maintained every 4 weeks, for 2.5 to 13 months. Adverse events are mild and can be observed in 84% of patients. With Denosumab, surgery may be less aggressive or even unnecessary. The bibliography justifies the indication of Denosumab in advanced stages of GCT, with a dose of 120 mg administered subcutaneously; there is no consensus as to the maintenance dose, which is a weekly dose in the first month and then every four weeks for 2.5 to 13 months. Complications are frequent but mild. Level of evidence III; Systematic review.

RESUMO O tumor de células gigantes (TCG), um tumor benigno com agressão local, corresponde a 5% dos tumores primários. Quinze por cento desses estão localizados no sacro. A ressecção em bloco é um tratamento eficaz, mas quando não pode ser realizada, o Denosumabe pode ser indicado como tratamento alternativo. Os objetivos desse estudo consistem em justificar a indicação; determinar a melhor dose e tempo de uso e reconhecer a necessidade de cirurgia pós-tratamento. Métodos Foi realizada uma busca sistemática de ensaios clínicos, sendo que foram selecionados 25 artigos, dos quais dez atenderam aos critérios de inclusão. O uso do Denosumabe é justificado em estágios avançados, com uma dose de 120 mg administrada por via subcutânea, a cada 7 dias no primeiro mês e, depois, mantida a cada 4 semanas, durante 2,5 a 13 meses. Os eventos adversos são leves e podem ser observados em 84% dos pacientes. Com o Denosumabe, a cirurgia pode ser menos agressiva ou nem necessária. A bibliografia justifica a indicação de Denosumabe em estágios avançados do TCG, com dose de 120 mg administrada por via subcutânea; não há consenso quanto à dose de manutenção, a qual é uma dose semanal no primeiro mês e depois a cada quatro semanas durante 2,5 a 13 meses. As complicações são frequentes, porém leves. Nível de evidência III; Revisão sistemática.

RESUMEN El tumor de células gigantes (TCG), un tumor benigno con agresión local, corresponde a 5% de los tumores primarios. Quince por ciento de éstos están localizados en el sacro. La resección en bloque es un tratamiento eficaz, pero cuando no puede ser realizada, el Denosumab puede ser indicado como tratamiento alternativo. Los objetivos de este estudio consisten en justificar la indicación, determinar la mejor dosis y tiempo de uso, y reconocer la necesidad de cirugía postratamiento. Métodos Fue realizada una búsqueda sistemática de ensayos clínicos, siendo que fueron seleccionados veinticinco artículos, de los cuales diez atendieron los criterios de inclusión. El uso de Denosumab está justificado en etapas avanzadas, con una dosis de 120 mg administrada por vía subcutánea, a cada 7 días en el primer mes y, después, mantenida a cada 4 semanas, durante 2,5 a 13 meses. Los eventos adversos son leves y pueden observarse en 84% de los pacientes. Con el Denosumab, la cirugía puede ser menos agresiva o ni necesaria. La bibliografía justifica la indicación de Denosumab en etapas avanzados de TCG, con dosis de 120 mg administrada por vía subcutánea; no hay consenso cuanto a la dosis de mantenimiento, la cual es una dosis semanal en el primer mes y después a cada cuatro semanas durante 2,5 a 13 meses. Las complicaciones son frecuentes, aunque leves. Nivel de evidencia III; Revisión Sistemática.

Impacto econômico da adoção de denosumabe em pacientes com metástases ósseas ou mieloma múltiplo sob a perspectiva do sistema de saúde privado brasileiro / Economic impact of denosumab adoption in cancer patients with bone metastases or multiple myeloma from the Brazilian private healthcare system's perspective

Objetivo: Estimar o custo por evento relacionado ao esqueleto (ERE) e o impacto econômico anual da adoção de denosumabe em pacientes com metástases ósseas secundárias ao câncer de mama, próstata e outros tumores sólidos ou mieloma múltiplo sob a perspectiva do sistema de saúde privado brasileiro. Métodos: Um modelo econômico foi desenvolvido para comparar os custos relacionados com denosumabe versus ácido zoledrônico na prevenção de EREs. O modelo incluiu os seguintes custos: medicamento, administração, monitoramento e manejo de ERE. O custo anual foi apresentado em reais (BRL) para 100 pacientes. Os custos do manejo de ERE [fratura vertebral (FV), fratura não vertebral (FNV), radiação óssea (RO), cirurgia óssea (CO) e compressão da medula espinhal (CME)] foram estimados a partir dos recursos e procedimentos coletados da revisão de literatura, bases de dados e painel Delphi. Dados coletados dos estudos clínicos randomizados relacionados com cada tipo de tumor na análise e de um estudo prospectivo observacional foram utilizados para estimar a eficácia clínica de denosumabe versus ácido zoledrônico. Resultados: O custo por cada tipo de ERE variou de BRL 27.246 a BRL 28.035 para FV, BRL 18.023 a BRL 18.811 para FNV, BRL 42.750 a BRL 43.538 para RO, BRL 18.023 a BRL 18.811 para CO e BRL 12.472 a BRL 13.260 para CME. A introdução de denosumabe foi estimada em economia anual por 100 pacientes de até BRL 1.072.043,14 para câncer de mama, BRL 1.212.822,79 para outros tumores sólidos, BRL 1.929.660,67 para câncer de próstata e BRL 77.965,07 para mieloma múltiplo. Conclusão: Esta análise sugere que EREs adicionam custos substanciais no manejo de pacientes com metástases ósseas. Dessa forma, o uso de denosumabe pode prevenir e retardar EREs em pacientes com câncer e pode possivelmente levar à redução do impacto econômico associado aos EREs sob a perspectiva dos pagadores de saúde privada brasileira.

Objective: To estimate the cost per SRE and annual economic impact of denosumab adoption in patients with bone metastases (BM) secondary to breast cancer, prostate cancer, other solid tumors or multiple myeloma from the Brazilian private healthcare system's perspective. Methods: An economic model was developed to compare the cost outcomes associated with denosumab instead of zoledronic acid for SRE prevention. The model included the following costs: drug, administration, monitoring and SRE management. Annual costs per 100 patients were reported in 2019 Brazilian currency (BRL). The SRE management costs (vertebral fracture (VF), non-vertebral fracture (NVF), radiation to bone (RB), surgery to bone (SB) and spinal cord compression (SCC)) were estimated from the resources and procedures collected from literature review, official database, and a Delphi panel. Data collected from randomized clinical trials related to each tumor type in the analysis and from a prospective observational study was used to estimate the clinical efficacy of denosumab vs zoledronic acid. Results: The cost per each type of SREs across all tumors ranged BRL 27,246 ­ BRL 28,035 for VF, BRL 18,023 ­ BRL 18,811 for NVF, BRL 42,750 ­ BRL 43,538 for RB, BRL 18,023 ­ BRL 18,811 for SB and BRL 12,472 ­ BRL 13,260 for SCC. The introduction of denosumab was estimated to result in annual savings per 100 patients of up to BRL 1,072,043.14 for breast cancer, BRL 1,212,822.79 for other solid tumors, BRL 1,929,660.67 for prostate cancer and BRL 77,965.07 for multiple myeloma. Conclusion: This analysis suggests that SREs add substantial costs to the management of patients with bone metastases. In this way, the use of denosumab would prevent and delay SREs in cancer patients and might possibly lead to reduce the economic burden associated with SREs, borne by Brazilian private healthcare payers.

Osteonecrose dos maxilares relacionada ao uso de medicações: Diagnóstico, tratamento e prevenção / Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw: Diagnosis, treatment and prevention / Osteonecrosis de los maxilares relacionados con el uso de medicamentos: Diagnóstico, tratamiento y prevención

Resumo A osteonecrose dos maxilares é uma alteração óssea que pode ser induzida pelo uso de drogas indicadas para o tratamento de pacientes com osteoporose e tumores malignos. Inicialmente acreditava-se estar associada apenas ao uso de bisfosfonatos, atualmente sabe-se que também está vinculada ao uso de outro antirresorptivo (denosumabe) e de antiangiogênico (bevacizumabe). Não se sabe ao certo qual é o mecanismo de desenvolvimento e ainda não existe um protocolo único de tratamento definido, mas existem diversos trabalhos sendo publicados sobre o tema. Com a crescente quantidade de casos relatados é de suma importância que o profissional de saúde saiba diagnosticar, identificar os riscos e tratar essa condição.

Abstract Osteonecrosis of the jaws is a bone alteration that can be induced using drugs indicated for the treatment of patients with osteoporosis and malignant tumors. Initially it was believed to be associated only with the use of bisphosphonates, currently it is known that it is also linked to the use of other antiresorptive (denosumab) and antiangiogenic (bevacizumab). It is not known what the development mechanism is and there is still no single defined treatment protocol, but there are several papers being published on the topic. With the increasing number of cases reported, it is extremely important that the health professional can diagnose, identify the risks and treat this condition.

Resumen La osteonecrosis de los maxilares es una alteración ósea que puede ser inducida por el uso de drogas indicadas para el tratamiento de pacientes con osteoporosis y tumores malignos. Inicialmente se creía estar asociada sólo al uso de bisfosfonatos, actualmente se sabe que también está vinculada al uso de otro antirresorptivo (denosumab) y de antiangiogénico (bevacizumabe). No se sabe con certeza cuál es el mecanismo de desarrollo y aún no existe un protocolo único de tratamiento definido, pero existen diversos trabajos siendo publicados sobre el tema. Con la creciente cantidad de casos reportados es de suma importancia que el profesional de salud pueda diagnosticar, identificar los riesgos y tratar esa condición.