Hepatotoxicidade induzida por azatioprina em portadora da síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada / Azathioprine-induced hepatotoxicity in a Vogt-Koyanagi-Harada syndrome patient

Este relato teve como objetivo apresentar um caso de hepatotoxicidade colestática induzida por azatioprina em portadora da síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada. À admissão, apresentava icterícia +3/+4, acolia fecal e colúria, além de aumento de marcadores hepáticos, sendo compatível com síndrome colestática, cuja etiologia foi confirmada após exclusão de outras causas possíveis e retirada da azatioprina. A paciente evoluiu, após 1 semana de retirada do fármaco, com diurese livre de coloração menos escura e evacuação presente, sem acolia. Além disso, houve melhora nos exames que precederam a alta hospitalar

This report aimed at presenting a case of azathioprine-induced cholestatic hepatotoxicity in a patient with Vogt-Koyanagi-Harada syndrome. On admission, she presented with jaundice +3/+4, acholic feces, and choluria, as well as increased hepatic markers, all consistent with cholestatic syndrome, the etiology of which was confirmed after other possible causes were ruled out and azathioprine was discontinued. After 1 week of the drug discontinuation, the patient progressed with free diuresis of lighter color and defecation, with no acholia. In addition, tests performed before discharge were improved.

Identification of Matrix Metalloproteinase-2 and 9 as Biomarker of Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy

ABSTRACT Intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP) is a severe liver disease uniquely occurring during pregnancy. In this study we aimed to identify novel biomarker for the diagnosis of ICP in Chinese population. 50 healthy pregnant women, 50 mild ICP patients and 48 severe ICP patients were enrolled for this study. Liver function tests, including serum total bilirubin, direct bilirubin, alanine transaminase, aspartate aminotransferase and cholyglycine, were performed in all participants. After an overnight fast serum levels of total bile acids (TBA), matrix metalloproteinase (MMP)-2 and MMP-9 were measured, and their correlation with liver function tests were analyzed. The observed increase in serum TBA in ICP patients was not statistically significant which made it unreliable for diagnosis of ICP in Chinese population. On the other hand, both MMP-2 and MMP-9 serum levels exhibited a progressive and significant elevation in mild and severe ICP patients compared with healthy pregnant women, which also positively correlated with liver function tests. Serum levels of both MMP-2 and MMP-9 could be reliably used as laboratory abnormalities for accurate diagnosis and sensitive grading of ICP in Chinese population.

Longitudinal evaluation of hepatic osteodystrophy in children and adolescents with chronic cholestatic liver disease

Bone mass loss is a major complication of chronic cholestatic liver disease (CCD). However, the long-term impact of CCD on bone mass acquisition is unknown. We longitudinally assessed bone mineral density (BMD) and factors involved in bone remodeling in 9 children and adolescents with CCD Child-Pugh A (5 boys/4 girls) and in 13 controls (6 boys/7 girls). The groups were evaluated twice, at baseline (T0) and after 3 years (T1), when osteocalcin, deoxypyridinoline, 25-hydroxyvitamin-D, parathyroid hormone, insulin-like growth factor-I (IGF-I), and BMD (L1-L4, proximal femur and total body) were determined. Serum levels of receptor activator for nuclear factor kB ligand (RANKL) and osteoprotegerin were measured only at T1. Lumbar spine BMD was reanalyzed twice: after adjustment for bone age and to compensate for the height factor. Volumetric density was also estimated mathematically in L2-L4. The BMD of L1-L4 was lower in the CCD group (Z-score at T0: control = -1.2 ± 0.8 vs CCD = -2.2 ± 1.4, P < 0.05; T1: control = -0.7 ± 0.8 vs CCD = -2.1 ± 1.1, P < 0.05). Osteocalcin and deoxypyridinoline were similar for the two groups. The CCD group presented lower IGF-I (Z-score at T1: control = 1.4 ± 2.8 vs CCD = -1.5 ± 1.0, P < 0.05) and RANKL (control = 0.465 ± 0.275 vs CCD = 0.195 ± 0.250 pM, P < 0.05) than control. Children with compensated CCD Child-Pugh A showed early impairment of bone acquisition, with the impact being more severe in an initial phase and then tapering in a slowly progressive way. Reduction in endocrine IGF-I has a crucial role in this process.

Colestasia intrahepática familiar progresiva tipo 3: presentación de casos clínicos y actualización de tema / Type 3 familial intrahepatic cholestasis: clinical cases and update

Abstract: Familial Intrahepatic Cholestasis (FIC) includes a heterogeneous group of recessive autosomic alterations characterized by hepatocellular cholestasis secondary to the interruption of the normal process of synthesis of bilis. Objective: A description of FIC in 3 of 5 children of an index family. Clinical case: a 5 y.o. child with hepatosplenomegaly increased serum hepatic enzymes and biliary acids. Abdominal echography showed alterations compatible with hepatic fibrosis. Biopsy showed bridge fibrosis, duct proliferation, minimal chronic cholestasis. These findings were compatible with a phenotype FIC-3 with elevate levels of Gamma-glutamyl transferase. A mutation of MDR3 gene is responsible for the absence of biliary phospholipids, allowing a detergent effect of biliary acids upon the duct epithelium, developing cholangitis, fibrosis and later cirrhosis. Among four brothers, the mutation was found in two twin sisters. Three affected brothers were treated with ursodeoxicolic acid, 30 mg/Kg. Excellent results were obtained in the twin girls not in the index boy. The clinical expression of this illness is variable, and an elevation of aminotransferase must call attention to this possibility. Early diagnostic and treatment could avoid the development of hepatic damage and cirrhosis.

La Colestasia Intrahepática Familiar Progresiva (CIFP) comprende un grupo heterogéneo de alteraciones autosómicas recesiva caracterizadas por una colestasia hepatocelular secundaria a una interrupción del proceso normal de síntesis de la bilis. Objetivo: Describir la presentación de CIFP en 3 de 5 hijos de una familia estudiada. Caso clínico: Paciente de 5 a±os de edad (caso 1), que presenta una hepatoesplenomegalia, aumento de enzimas hepáticas y de ácidos biliares en suero. La ecotomografía abdominal describe alteraciones compatibles con fibrosis hepática. La biopsia reveló fibrosis en puente, proliferación ductular y colestasia crónica mínima. Estos hallazgos fueron compatibles con el fenotipo de una CIFP-3 con niveles elevados de Gamaglutamiltransferasa (GGT). Una mutación del gen MDR3 es responsable de la ausencia de fosfolípidos en la bilis, lo que permite la acción detergente de los ácidos biliares sobre el epitelio de los conductos desencadenando una colangitis, fibrosis y luego cirrosis. De los cuatro hermanos del caso 1 se detectó la enfermedad en 2 hermanas gemelas (casos 2 y 3). Estos tres niños afectados fueron tratados con ácido ursodeoxicólico 30 mg/kilo/peso, logrando excelentes resultados en las gemelas pero no en el caso 1. Conclusión: Se presenta a 3 hermanos con el fenotipo de CIFP. La expresión clínica de esta enfermedad puede ser variable y de manifestación tardía, la elevación de las aminotransferasas debe considerar esta patología en el diagnóstico diferencial de las numerosas causas que dan origen a un aumento de estas enzimas. Sólo el diagnóstico y tratamiento precoz puede evitar la evolución a un daño hepático irreversible como es la cirrosis.

Clinical and laboratory evaluation of 101 patients with intrahepatic neonatal cholestasis / Avaliação clínica e laboratorial de 101 pacientes com colestase neonatal intra-hepática

BACKGROUND: Intrahepatic neonatal cholestasis can be the initial manifestation of a very heterogeneous group of illnesses of different etiologies. AIM: To evaluate and compare clinical and laboratory data among intrahepatic neonatal cholestasis groups of infectious, genetic-endocrine-metabolic and idiopathic etiologies. METHODS: The study evaluated retrospectively clinical and laboratory data of 101 infants, from March 1982 to December 2005, 84 from the State University of Campinas Teaching Hospital, Campinas, SP, Brazil, and 17 from the Child’s Institute of the University of São Paulo, SP, Brazil. The inclusion criteria consisted of: jaundice beginning at up to 3 months of age and hepatic biopsy during the 1st year of life. It had been evaluated: clinical findings (gender, age, birth weight, weight during the first medical visit, stature at birth, jaundice, acholia/hipocholia, choluria, hepatomegaly and splenomegaly) and laboratorial (ALT, AST, FA, GGT, INR). RESULTS: According to diagnosis, patients were classified into three groups: group 1 (infectious) n = 24, group 2 (genetic-endocrine-metabolic) n = 21 and group 3 (idiopathic) n = 56. There were no significant differences in relation to the variables: age, gender, stature at birth, jaundice, acholia/hipocholia, choluria, hepatomegaly, splenomegaly, AST, ALT, ALP, GGT, DB and albumin. Significant differences were observed in relation to the following variables: birth weight and weight during the first medical visit. Birth weight of group 1 was lower in relation group 2 and 3. Weight during the first medical visit followed the same pattern. There was a statistically significant difference in relation to the INR, as the patients of the group 2 presented higher values in relation to groups 2 and 3, despite the median was still pointing out normal values. CONCLUSIONS: There were no significant differences in relation to age, gender, stature at birth, jaundice, acholia/hipocholia, choluria, ...

RACIONAL: A colestase neonatal intra-hepática pode ser a manifestação inicial de um grupo muito heterogêneo de doenças de diferentes causas. OBJETIVO: Avaliar e comparar características clínicas e laboratoriais entre os grupos de colestase neonatal intra-hepática de causa infecciosa, genético-endócrino-metabólica e idiopática. MÉTODOS: Foram revistos os prontuários de 101 pacientes com diagnóstico de colestase neonatal intra-hepática no período de março de 1982 a dezembro de 2005, 84 avaliados no Hospital das Clínicas da Universidade Estadual de Campinas, SP, e 17 no Instituto da Criança da Universidade de São Paulo. Os critérios de inclusão foram: história de surgimento de icterícia até 3 meses de idade e realização da biopsia hepática durante o primeiro ano de vida. Foram avaliados: quadro clínico (gênero, idade, peso ao nascimento, peso à primeira consulta, estatura ao nascimento, icterícia, acolia ou hipocolia, colúria, hepatomegalia e esplenomegalia) e laboratorial (ALT, AST, FA, GGT, INR, BD). RESULTADOS: Os pacientes foram divididos em grupos, de acordo com o diagnóstico etiológico: grupo 1 (infeccioso) n = 24; grupo 2 (genético-endócrino-metabólico) n = 21 e grupo 3 (idiopático) n = 56. Não houve diferença estatisticamente significante em relação às variáveis: gênero, idade, estatura ao nascimento, icterícia, acolia/hipocolia, colúria, hepatomegalia, esplenomegalia, AST, ALT, FA, GGT, BD e albumina. O peso ao nascimento e o peso na primeira consulta dos pacientes com colestase neonatal intra-hepática de etiologia infecciosa foi menor. Houve diferença estatisticamente significante em relação ao INR: os pacientes com causas genético-endócrino-metabólicas apresentaram valor mais prolongado, porém com a mediana se situando dentro dos valores de normalidade. CONCLUSÃO: Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos em relação às variáveis: gênero, idade, estatura ao nascimento, icterícia, acolia/hipocolia, colúria, ...

Síndrome de dificultad respiratoria aguda por ácidos biliares en un recién nacido de término / Acute respiratory distress syndrome by biliary acids in a term newborns

Describimos las características clínicas de un recién nacido a término que presentó un síndrome de dificultad respiratoria aguda. Su madre cursó una colestasis intrahepática del embarazo. Por la severidad del cuadro se indicó asistencia respiratoria mecánica y se administró surfactante. Se descartaron procesos infecciosos. Por antecedentes maternos de colestasis intrahepática del embarazo se sugiere el diagnóstico de dificultad respiratoria aguda por ácidos biliares. Conclusión: Sugerimos tener en cuenta el diagnóstico de dificultad respiratoria aguda por ácidos biliares, en todo neonato a término, nacido de una madre con colestasis intrahepática del embarazo.

Valores de referencia de los ácidos biliares séricos en embarazadas del tercer trimestre / Reference values of the serum bile acids in pregnant women of the third trimester

La colestasis intrahepática del embarazo (ICP) se caracteriza por prurito y una colestasis bioquímica de leve a moderada severidad, de diagnóstico clínico dificultoso y níveles elevados de ácidos biliares (AB) séricos. La ICP aparece principalmente en el tercer trimestre y desaparece luego del parto, siendo recurrente en el 40-60 por ciento de los futuros embarazos. Esta enfermedad no acarrea consecuencias significativas para la madre, pero se asocia con riesgo elevado de distress fetal, parto prematuro y mortalidad perinatal. Objetivo: determinar el nivel de los AB séricos en una muestra de embarazadas normales y su uso potencial como valores de referencia para el diagnóstico diferencial de la colestasis del embarazo. Material y métodos: diseño observacional, prospectivo y longitudinal. El criterio de normalidad bioquímica se estableció por medio de la determinación de los siguientes metabolitos: fosfatasa alcalina, transaminasas glutámico-oxalacética y glutámico-pirúvica, gamma-glutamil transpeptidasa, colesterol total y bilirrubina total. Los AB se determinaron por método enzimático colorimétrico a 540 nm mediante la reacción del Azul de tetrazolio, randox, U.K., coeficiente de variación (C.V.): 1.2 por ciento. Resultados: los valores de referencia de los AB séricos en la población estudiada fueron de 1.0 - 6.1 micromol/l. Conclusiones: debido a que la fisiopatología de la ICP está aún sin resolver, las terapias han sido empíricas y las controversias sobre el tratamiento y seguimiento continúan en discusión, consideramos el establecimiento de los valores de referencia de los AB séricos para nuestro laboratorio como de gran utilidad y que los mismos constituyen un paso fundamental para el correcto manejo de las hepatopatías de la gestación.

Serum copper in intrahepatic cholestasis of pregnancy

La Colestasis intrahepática del embarazo está caracterizada por fluctuaciones clínicas y bioquímicas y por ello nuevos métodos de diagnóstico son necesarios. El objetivo de este estudio fue investigar niveles séricos de cobre y actividad cobre oxidasa en el curso de la colestasis intra hepática del embarazo (CIE). 28 pacientes con CIE y 25 embarazadas sanas fueron incluídas en el estudio. Estudios funcionales hepáticos de rutina, ácidos biliares en el suero en ayunas, niveles séricos de cobre y actividad cobre oxidada, fueron los estudios fundamentales efectuados. En la CIE los niveles séricos del cobre fueron significativamente más altos que en los controles (274 ñ 49 µg/dl vs 176 ñ 34µg/dl, p < ou = 0.001). La actividad cobre oxidasa llegó a un nivel de 78 ñ 15 µg/dl) en la CIE diferente a lo observado en las embarazadas sanas (64 ñ 8 mg/dl, p < 0.02). Contrariamente a las marcadas oscilaciones en los niveles séricos de ácidos biliares libres, los niveles séricos del cobre permanecieron elevados durante el seguimiento con pequeñas fluctuaciones y no se pudo demostrar correlación entre niveles séricos de ácidos biliares libres y de cobre (r; 0.17, NS). En el trabajo de parto se observó un aumento significativo de los niveles séricos del cobre tanto en las pacientes con CIE (de 251 ñ 50µg/dl a 297 ñ 55 µg/dl, p < 0,01) como en embarazadas normales (de 169 ñ 34 a 192 ñ 42 µg/dl, p < 0,01). Este incremento de los niveles séricos del cobre estuvo asociado con una elevación en pico de la actividad cobre oxidasa. Los niveles de cobre en suero y de actividad cobre oxidasa están elevados en la colestasis intrahepática del embarazo y pueden se considerados como importantes medios de diagnóstico. Los disturbios en el metabolismo del cobre observados en este estudio están de acuerdo con la hipótesis de que el embarazo normal está asociado con una discreta colestasis mientras que la CIE representa una forma de respuesta inapropiada

Necrose hepatocitária e colestase intrahepática no pós-operatório de pacientes submetidos à cirurgia cardíaca como o emprego de circulaçäo extracorpórea: importância dos parâmetros clínicos, epidemiológicos, operatórios e laboratoriais na avaliaçäo.. / Liver necrosis and intrahepatic cholestasis after heart surgery and extra-corporeal circulation: clinical, epidemiological, surgical and laboratorial parameters in the evaluation of prognosis

Foram estudados 16 pacientes que desenvolveram quadro de icterícia após serem submetidos a cirurgia cardíaca com circulaçäo extracorpórea (CEC). Os pacientes foram divididos em dois grupos de acordo com sua evoluçäo pós-operatória a óbito (grupo I) ou alta hospitalar com regressäo satisfatória do quadro (grupo II). Analisou-se, entäo, comparativamente parámetros clínicos, epidemiológicos, operatórios e laboratoriais de cada um dos grupos, procurando se definir qual a importância dos mesmos na evoluçäo dos pacientes. Empregou-se análise estatística pelo teste t de Student. A principal causa de mortalidade observada foi a síndrome de baixo débito, que ocorreu em dez casos (62,5%), cinco dos quais tiveram éxito letal (31%). Observou-e diferença estatisticamente signficativa entre os dois grupos apenas na avaliaçäo pós-operatória segundoos níveis séricos de TGO (p < 0,01), TGP (p < 0,01) e BT (p < 0,01), sendo, portando estes exames considerados indicadores do prognóstico deste tipo de pacientes

Determinación de ceruloplasmina y cobre sérico en la colestasia intrahepatica del embarazo / Serum determination of ceruloplasmina and copper in pregnant women with intrahepatic cholestasis

Se realizan determinaciones e colilglicina (CG), ceruloplasmina (Cp) y cobre (Cu) séricos en 30 mujeres sanas no embarazadas; en 74 embarazadas sanas, y en 57 embarazadas con diagnóstico clínico de colestasia intrahepática del embarazo (CIE). A estas últimas se las clasifica de acuerdo con los niveles séricos de CG. Se concluye que en las embarazadas con diagnóstico clínico de CIE,pero con niveles de CG en ayunas y después de ingestión de grasas normales (= grupo uno), los niveles de Cp y de Cu no presentan diferencias con respecto al grupo de embarazadas normales. El grupo tres, con niveles de CG elevados, señala valores significativamente mayores que las embarazadas normales y el grupo uno. Se llama la atención sobre la utilidad de la determinación de CG en el diagnóstico de la CIE. Se omite en la casuística el grupo dos, que está reducido a sólo dos pacientes. Finalmente, los autores declaran que están estudiando un índice bioquímico para detectar el sufrimiento fetal en la colestasia hepática

Sales biliares (colilglicina) en líquido amniótico y en sangre de cordón umbilical en pacientes con colestasia intrahepática del embarazo (CIE) / Biliary salts (cholylglicine) in amniotic fluid and blood of umbilical cord in patients with intrahepatic cholestasia of pregnancy

Se diseña un estudio para conocer el comportamiento de la colilglicina, CG, en sangre materna, sangre total de cordón umbilical y en líquido amniótico, en embarazadas sanas y con colestasia intrahepática del embarazo, CIE, en muestras tomadas simultáneamente. A las pacientes seleccionadas y sin otra patología materna o fetal se las dividió en dos grupos. El grupo control está formado por 14 embarazadas sanas, y el grupo con CIE, por ocho pacientes. Se hizo un diagnóstico de CIE por el cuadro clínico, niveles de CG en ayunas superiores a 0,7 ug/ml., y desaparición del prurito después del parto. Durante la cesárea se obtuvo muestra simultánea de líquido amniótico, sangre total del cordón y sangre venosa materna, y se determino CG mediante enzimo-inmunoensayo ENDAB-cholylglicine. Se encontraron valores promedios de CG algo más elevados en sangre de cordón que en sangre materna en ambos grupos, pero sin diferencias significativas: grupo control, X=0,6 más menos 0,7 ug/ml vs. X=0,14 más menos 0,1 ug/ml; grupo con CIE= 2,3 más menos 1,5 ug/ml vs. X=1,6 más menos 0,6 ug/ml. Al comparar por separado cada conjunto madre-hijo se encontró que los valores CG fetal pueden ser diferentes a los de su madre (3 casos), o presentar una correlación estadísticamente significativa: después de eliminar valares extremos, tres muestras donde Z > 1,65 al aplicar prueba de covarianza. Grupo control, R=0,621, p < 0,02; grupo CIE, R=0,958 p < 0,01. Los niveles CG en sangre de cordón en los hijos de madres CIE son tres veces mayores que en los hijos del grupo control. Los valores de CG en líquido amniótico presentaron amplias variaciones en el grupo con CIE.

Niveles séricos de colilglicina en ayunas y post-ingesta grasa, en grupo control y en pacientes con colestasia intrahepática del embarazo / Serum levels of cholylglycine in fasting and after meals fats in control group and in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy

Se realizan determinaciones de colilglicina (CG) en ayunas y después de la prueba de sobrecarga de grasa (PSG), en embarazadas normales y en enfermas con diagnóstico de colestasia intrahepática del embarazo (CIE). En el grupo de embarazo normal el valor promedio de CG en ayunas fue 0,193 ug/ml, y después de la referida prueba (PSG), de 0,206 ug/ml, siendo el valor máximo normal, 0,7 ug/ml. En los casos de CIE los cálculos de CG basales y después de la referida prueba permitió dividir a las pacientes de tres grupos, a saber: grupo A, con niveles basales y posprandiales elevados; grupo B, con niveles basales normales y posprandiales elevados, y grupo C, con diagnóstico de CIE y valores previos alterados, en el cual sucesivas ensayos en ayuas pueden ser normales, esto es, "negativos falsos", pero persistiendo alteradas las pruebas posprandiales. Se observan diferencias significativas al comparar los valores de CG del grupo C (p <0,001) con el grupo control y con el grupo A. El valor previo máximo de las pacientes con CIE, tanto nivel previo como posprandial fue sobre 50 ug/ml, esto es, más de 250 veces sobre el valor promedio del grupo control (en ayunas, 0,193 ug/ml y posprandial (PSG) 0,206 ug/ml)