Laronidase como terapia de reposição enzimática na mucopolissacaridose tipo I / Laronidase as enzyme replacement therapy in mucopolysaccharidosis type I

CONTEXTO: A mucopolissacaridose tipo I (MPS I) é uma doença lisossômica (DL) crônica, progressiva, causada pela atividade deficiente da alfa-L-iduronidase (IDUA). A IDUA é responsável pela clivagem dos resíduos de ácido idurônico dos glicosaminoglicanos (GAGs) heparan e dermatan sulfato. Na MPS I, ocorre o acúmulo desses GAGs parcialmente degradados no interior dos lisossomos e o aumento da sua excreção na urina. Em consequência, os pacientes apresentam comprometimento dos sistemas respiratório, nervoso, musculoesquelético, gastrointestinal (fígado e baço), cardiovascular, dentre outros. A MPS I é herdada de forma autossômica recessiva, sendo uma doença rara. A sua incidência mundial é bastante variável, sendo estimada entre 0,69 e 1,66 por 100.000 pessoas. Está associada a três formas clássicas, que diferem entre si com base na presença de comprometimento neurológico, na velocidade de progressão da doença e na gravidade do acometimento dos órgãos-alvo. Não existe tratamento curativo para a MPS I. O manejo clínico dos pacientes envolve equipe multidisciplinar e inclui intervenções realizadas no nível do fenótipo clínico (como cirurgias para correção de hérnias) e no nível da proteína mutante (transplante de células hematopoiéticas (TCTH) e terapia de reposição enzimática (TRE), conduzida com laronidase, enzima produzida por tecnologia de DNA recombinante). TECNOLOGIA: Laronidase. INDICAÇÃO: Reposição enzimática na mucopolissacaridose tipo I. PERGUNTA: O uso da laronidase como TRE em pacientes com MPS tipo I é eficaz e seguro na melhora clínica e da qualidade de vida dos pacientes? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram realizadas buscas nas seguintes bases de dados: PubMed, Embase, Lilacs, Cochrane e ClinicalTrials.gov. Treze estudos foram incluídos nesse relatório, sendo nove ensaios clínicos controlados e randomizados, 4 revisões sistemáticas, os quais foram avaliados pelos desfechos, classificados, por sua vez, como de maior ou menor relevância clínica no tratamento da doença. Dentre os quatro desfechos considerados de maior relevância avaliados, o tratamento com laronidase trouxe benefício clinicamente significativo na capacidade de flexão do ombro que reflete um efeito positivo nas doenças osteoarticulares. Para os outros desfechos avaliados, qualidade de vida, manifestações cardiológicas e doença ocular não foi possível determinar com precisão a existência de benefício. Entre os desfechos de menor relevância, o uso de laronidase demonstrou ter impacto benéfico na diminuição da excreção de GAGs urinários e diminuição do crescimento hepático, mas com efeito incerto na capacidade respiratória, e no crescimento e estado nutricional. O uso de laronidase foi considerado seguro, não se relatando efeitos adversos importantes que pudessem comprometer o tratamento. Em estudos não controlados ou randomizados observaram-se maior probabilidade de sobrevida e menor impacto em órgãosalvo em participantes que fizeram o tratamento de reposição enzimática, principalmente quando se iniciava o tratamento de forma mais precoce. Recomendam-se que sejam implementadas políticas de saúde e educacionais no Brasil, que permitam o diagnóstico precoce dos pacientes, a fim de possibilitar a realização de TCTH, quando indicado, o início precoce da TRE e o aconselhamento genético. Da mesma forma, Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas deve estabelecer os critérios para início e interrupção do tratamento. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A estimativa de impacto orçamentário decorrente da incorporação de laronidase estaria entre R$ 29 milhões a R$ 44 milhões no primeiro ano de incorporação. RECOMENDAÇÃO INICIAL: A CONITEC recomendou preliminarmente a incorporação no SUS da laronidase para reposição enzimática em pacientes com mucopolissacaridose tipo I. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 348 contribuições, sendo 340 pelo formulário de experiência ou opinião e 8 pelo formulário técnico-científico. No que diz respeito às características das 340 contribuições pelo formulário de experiência ou opinião analisadas, 337 contribuições foram de pessoa física e 3 de pessoa jurídica. O percentual de concordância com a recomendação da CONITEC foi de 100%. Dos 08 formulários técnico-cientifico enviados e analisados, 7 foram de pessoa física (4 de profissionais de saúde, 2 interessados e 1 familiar) e 1 de pessoa jurídica. Todas as 8 contribuiçoes recebidas pelo formulário técnico-científico se declaravam favoráveis à recomendação da CONITEC e apenas 1 apresentou argumentos ciêntíficos. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros presentes na 57ª reunião do Plenário da CONITEC, nos dias 5 e 6 de julho, deliberaram por unanimidade recomendar a incorporação da laronidase para reposição enzimática em pacientes com mucopolissacaridose tipo I. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 275/2017.(AU)

Ulinastatin attenuates oxidation, inflammation and neural apoptosis in the cerebral cortex of adult rats with ventricular fibrillation after cardiopulmonary resuscitation

OBJECTIVE: The role of Ulinastatin in neuronal injury after cardiopulmonary resuscitation has not been elucidated. We aim to evaluate the effects of Ulinastatin on inflammation, oxidation, and neuronal injury in the cerebral cortex after cardiopulmonary resuscitation. METHODS: Ventricular fibrillation was induced in 76 adult male Wistar rats for 6 min, after which cardiopulmonary resuscitation was initiated. After spontaneous circulation returned, the rats were split into two groups: the Ulinastatin 100,000 unit/kg group or the PBS-treated control group. Blood and cerebral cortex samples were obtained and compared at 2, 4, and 8 h after return of spontaneous circulation. The protein levels of tumor necrosis factor alpha (TNF-α) and interleukin 6 (IL-6) were assayed using an enzyme-linked immunosorbent assay, and mRNA levels were quantified via real-time polymerase chain reaction. Myeloperoxidase and Malondialdehyde were measured by spectrophotometry. The translocation of nuclear factor-κB p65 was assayed by Western blot. The viable and apoptotic neurons were detected by Nissl and terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick end labeling (TUNEL). RESULTS: Ulinastatin treatment decreased plasma levels of TNF-α and IL-6, expression of mRNA, and Myeloperoxidase and Malondialdehyde in the cerebral cortex. In addition, Ulinastatin attenuated the translocation of nuclear factor-κB p65 at 2, 4, and 8 hours after the return of spontaneous circulation. Ulinastatin increased the number of living neurons and decreased TUNEL-positive neuron numbers in the cortex at 72 h after the return of spontaneous circulation. CONCLUSIONS: Ulinastatin preserved neuronal survival and inhibited neuron apoptosis after the return of spontaneous circulation in Wistar rats via attenuation of the oxidative stress response and translocation of nuclear factor-κB p65 in the cortex. In addition, Ulinastatin decreased the production of TNF-α, ...

The Anti-Inflammatory Effects of Ulinastatin in Trauma Patients with Hemorrhagic Shock

We investigated the use of ulinastatin in association with the suppression of polymorphonuclear leukocyte elastase (PMNE), tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) and interleukin 6 (IL-6), and its effects on the prognosis of patients with traumatic hemorrhagic shock. Nineteen patients who visited the emergency department for traumatic hemorrhagic shock were enrolled. Eleven patients were randomly selected to receive a total of 300,000 IU of ulinastatin. Measurements of serum PMNE, TNF-alpha and IL-6 were taken before ulinastatin treatment at 24 hr, two days, three days, and seven days after admission. We compared the Systemic Inflammatory Response Syndrome scores, Multiple Organ Dysfunction Syndrome scores and Acute Physiology, age, Chronic Health Evaluation III scores of the control and ulinastatin groups. There were no significant differences in baseline values, laboratory data, treatment or mortality between the two groups. The serum PMNE levels in the ulinastatin group were lower than in the control group on the second hospitalized day. Serum TNF-alpha and IL-6 levels in the ulinastatin group decreased 24 hr after admission but had no significance. It is suggested that ulinastatin treatment could decrease the serum PMNE levels in trauma patients with hemorrhagic shock at 48 hr after treatment.

Estudio de la actividad biolígica del coralán I: actividad antitumoral directa / Study of the biologic activity of coralan I: direct antitumoral activity

El coralán es una glicoproteina obtenida de un coral blando del sublitoral cubano. Su actividad antitumoral es evaluada en tumores trasplantables de ratón (leucemia P-338. adenocarcinoma 155. carcinoma pulmonar de Lewis. carcinoma pulmonar RL-67 y sarcoma (180). Su actividad antitumoral es baja en comparación con la que exhiben los citostáticos en estos modelos experimentales y es más manifiesta en tumores de mediana sensibilidad a la quimioterapia

Estudio de la actividad biológica del coralán II: actividad antitumoral indirecta / Study of the biologic activity of coralan II: indirect antitumoral activity

La actividad antitumoral de los polisacáridos se manifiesta cuando se administran antes del trasplante de las células tumorales. El coralán manifiesta también esta características de inducir el rechazo del tumor ascitico de Ehrlich en animales que reciben este producto en dosis únicas o fraccionadas. Este efecto se manifiesta a partir de dosis bajas de este producto inferiores a 1 mg/mL

Efectos del coralan sobre la mucosa gástrica y su relación con la actividad antinflamatoria / Effects of coralan on gastric mucosa and its relation to antiinflamatory activity

El coralán es unpreparado obtenido a partir de una glicoproteina proveniente de un coral blando que presenta cierto efecto inmunomodulador y notable actividad antiinflamatoria experimental, lo que prevé su posible uso en la terapéutica oncológica. Se conocen los efectos adversos de algunos agentes antiinflamatorios sobre la mucosa gástrica. Se demostró que este producto tiene muy baja actividad ulcerogénica, que potencializa la irritabilidad gástrica debida a otros agentes y que su actividad antiinflamatoria se verifica por mecanismos no relacionados con la actividad ulcerogénica