摘要
Contexto: A mastocitose ocorre devido a uma proliferação neoplásica e clonal de mastócitos que se acumulam em um ou mais sistemas de órgãos. A doença é heterogênea, com manifestações que vão desde lesões cutâneas que podem regredir espontaneamente até neoplasias altamente agressivas associadas à falência de múltiplos órgãos e baixa sobrevida. Não há relatos na literatura de sua associação com líquen plano. Descrição do caso: Relatamos o caso de uma paciente com diagnóstico de mastocitose sistêmica agressiva que apresentou durante o acompanhamento quadro compatível com líquen plano. DiscussaÌo: O diagnóstico da mastocitose sistêmica é baseado em critérios que foram refinados recentemente. O tratamento classicamente envolve bloqueio de mediadores de mastócitos e terapia citorredutora para variantes avançadas da doença. Novas drogas como a midostaurina e o avapritinibe são promissoras. Conclusões: Mesmo não fazendo parte da rotina do dermatologista, a mastocitose sistêmica deve ser uma doença lembrada pelo acometimento da pele e potencial gravidade do quadro.
Subject(s)
Humans , Female , Middle Aged , Mastocytosis , Mastocytosis, Systemic , Gain of Function Mutation , Lichen Planus , Mast Cells摘要
Introducción. En los meningiomas, ocurren con frecuencia mutaciones en la región promotora de la transcriptasa inversa de la telomerasa. Objetivo. Estimar la importancia pronóstica de las mutaciones de la transcriptasa inversa de la telomerasa en pacientes colombianos con meningiomas de grados II y III. Materiales y métodos. Es un estudio de cohorte, retrospectivo y multicéntrico, que incluyó pacientes con diagnóstico de meningioma persistente o recidivante, de grados II y III, según la clasificación de la OMS, reclutados entre el 2011 y el 2018, con tratamiento sistémico (sunitinib, everolimus con octreótido o sin él, y bevacizumab). El estado de la mutación del promotor de la transcriptasa inversa de la telomerasa se determinó por medio de la PCR. Resultados. Se incluyeron 40 pacientes, en 21 (52,5 %) de los cuales se encontraron mutaciones en la transcriptasa inversa de la telomerasa, siendo las variantes más frecuentes la C228T (87,5 %) y la C250T (14,3 %). Estas fueron más frecuentes entre los pacientes con meningiomas anaplásicos (p=0,18), en aquellos con más de dos recurrencias (p=0,04), y en los que presentaron lesiones en la región parasagital y la fosa anterior (p=0,05). Los sujetos caracterizados por tener alteraciones puntuales fueron tratados con mayor frecuencia con la serie de medicamentos everolimus, sunitinib y bevacizumab (p=0,06). Tras el inicio del tratamiento médico, la supervivencia global fue de 23,7 meses (IC95% 13,1-34,2) en los pacientes con mutaciones y, de 43,4 meses (IC95% 37,5-49,3), entre aquellos sin mutaciones (p=0,0001). Los resultados del análisis multivariado demostraron que, únicamente, el número de recurrencias y la presencia de mutaciones en el gen de la transcriptasa inversa de la telomerasa, fueron factores que afectaron negativamente la supervivencia global. Conclusiones. Las mutaciones en el gen promotor de la transcriptasa inversa de la telomerasa permiten identificar los pacientes con alto riesgo, cuya detección podría ser de utilidad para seleccionar el mejor esquema terapéutico.
Introduction: Mutations in the promoter region of telomerase reverse transcriptase occur frequently in meningiomas. Objective: To estimate the prognostic importance of telomerase reverse transcriptase mutations in Colombian patients with grades II and III meningioma. Materials and methods: This was a multicenter retrospective cohort study of patients diagnosed with refractory or recurrent WHO grades II and III meningiomas, recruited between 2011 and 2018, and treated with systemic therapy (sunitinib, everolimus ± octreotide, and bevacizumab). Mutation status of the telomerase reverse transcriptase promoter was established by PCR. Results: Forty patients were included, of which telomerase reverse transcriptase mutations were found in 21 (52.5%), being C228T and C250T the most frequent variants with 87.5 % and 14.3 %, respectively. These were more frequent among patients with anaplastic meningiomas (p=0.18), with more than 2 recurrences (p=0.04); and in patients with parasagittal region and anterior fossa lesions (p=0.05). Subjects characterized as having punctual mutations were more frequently administered with everolimus, sunitinib and bevacizumab drug series (p=0.06). Overall survival was 23.7 months (CI95% 13.1-34.2) and 43.4 months (CI95% 37.5-49.3; p=0.0001) between subjects with and without mutations, respectively. Multivariate analysis showed that the number of recurrences and the presence of telomerase reverse transcriptase mutations were the only variables that negatively affected overall survival. Conclusions: Mutations in telomerase reverse transcriptase allows the identification of high-risk patients and could be useful in the selection of the best medical treatment.
Subject(s)
Meningioma , Telomerase , Gain of Function Mutation摘要
INTRODUCCIÓN: El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) es la causa más frecuente (85 % - 90 %) de tumores pulmonares malignos que generalmente afectan a adultos que fuman y que tienen ≥ 65 años. En Perú, en 2017, el cáncer de pulmón fue la segunda causa de muerte entre todos los cánceres, con una mortalidad anual de 8.8 muertes por cada 100,000 personas. ï La terapia de primera línea del CPCNP avanzado (estadio IIIB/IV) depende del estado de las mutaciones conductoras oncogénicas, la expresión de PD-L1 y la histología. Así, para los casos en los que se detecta una mutación sensibilizante1 del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés), se recomienda ofrecer una terapia dirigida contra el EGFR utilizando los inhibidores de la tirosina quinasa del EGFR (de aquí en adelante llamados TKI, por sus siglas en inglés) de primera línea (e.g., erlotinib, afatinib). ï En el Seguro Social de Salud del Perú (EsSalud), los pacientes con CPCNP avanzado cuyos tumores poseen mutaciones positivas2 del EGFR disponen de erlotinib como tratamiento de primera línea según lo establecido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. Sin embargo, existe un grupo de pacientes que presentan eventos adversos (EA) cutáneos severos (grado 3 o mayor) asociados al tratamiento con erlotinib, quienes, en ciertos casos, requerirán de la discontinuación de uso del medicamento, a pesar del manejo óptimo de las toxicidades cutáneas (e.g., reducción de dosis). En este grupo de pacientes con hipersensibilidad a erlotinib (contraindicación de uso), los médicos especialistas de la institución sugieren el uso de un TKI alternativo: afatinib. OBJETIVO: Evaluar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de afatinib, en comparación con la quimioterapia, en pacientes adultos con CPCNP avanzado, con mutaciones activadoras3 del gen del EGFR, con contraindicación a erlotinib por hipersensibilidad. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Afatinib: Afatinib es un inhibidor selectivo e irreversible de la actividad de la tirosina quinasa de los receptores de la familia ErbB: EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), HER3 (ErbB3) y HER4 (ErbB4). Afatinib se une en forma covalente a los dominios de la tirosina quinasa de estos receptores e inhibe irreversiblemente la autofosforilación de la tirosina quinasa, lo que resulta en un bloqueo de las señales de los receptores ErbB (European Medicines Agency 2019). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de afatinib, en comparación con la quimioterapia, en pacientes adultos con CPCNP avanzado, con mutaciones activadoras del gen del EGFR, con contraindicación a erlotinib por hipersensibilidad. Se utilizó la base de datos The Cochrane Library, PubMed, LILACS y el metabuscador TRIP Database, priorizándose evidencia proveniente de ensayos clínicos aleatorizados. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, incluyendo el Scottish Medicines Consortium (SMC), el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), la Haute Autorité de Santé (HAS), el Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), además de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) y páginas web de sociedades especializadas en cáncer de pulmón. Se hizo una búsqueda adicional en la página web de clinicaltrials.gov, para poder identificar ensayos clínicos en curso o que no hayan sido publicados para, de este modo, disminuir el riesgo de sesgo de publicación. La búsqueda sistemática se basó en una metodología escalonada, la cual consistió en la búsqueda inicial de estudios secundarios (tipo revisiones sistemáticas con o sin metaanálisis). RESULTADOS: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de afatinib, en comparación con la quimioterapia, en pacientes adultos con CPCNP avanzado, con mutaciones activadoras del gen del EGFR, con contraindicación a erlotinib por hipersensibilidad. Dado que no se identificaron estudios en una población específica de pacientes con contraindicación a erlotinib, se procedió a revisar la evidencia para la población general de pacientes con CPCNP avanzado, con mutaciones activadoras del gen del EGFR. CONCLUSIONES: Dado que no se identificaron estudios en la población específica de pacientes con contraindicación a erlotinib, se procedió a revisar la evidencia para la población general de pacientes con CPCNP avanzado, con mutaciones activadoras del gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico. En líneas generales, todas las GPC y ETS basaron sus recomendaciones y/o conclusiones en los resultados de los estudios LUX-Lung 3 y/o LUX-Lung 6. La evidencia procedente de los estudios LUX-Lung 3 y LUX-Lung 6 muestra que afatinib comparado con la quimioterapia ofrece un beneficio clínico en términos de una mayor sobrevida global (aproximadamente 11 meses adicionales) en los pacientes con CPCNP metastásico, ECOG 0-1 y mutaciones del EGFR tipo Del19, sin tratamiento previo. Además, afatinib tuvo un perfil de seguridad similar al de la quimioterapia con cisplatino más pemetrexed y un mejor perfil de seguridad que la quimioterapia con gemcitabina más cisplatino, en términos de EA severos, EA serios y discontinuación debido a EA. A diferencia de las GPC identificadas, que recomendaron el uso de afatinib en la población general de pacientes con CPCNP y mutaciones positivas del EGFR, esta evaluación de la evidencia identificó que los pacientes con mutaciones Del19 serían el subgrupo con mayor probabilidad de beneficiarse del tratamiento con afatinib. Por otro lado, no se identificó evidencia directa que sustente el uso de afatinib en el grupo de pacientes previamente tratados. Sin embargo, tal como se menciona en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 041-SDEPFyOTSDETS-IETSI-2019: Eficacia y Seguridad de erlotinib en pacientes adultos con CPCNP, metastásico o irresecable, con mutación del gen del EGFR, tras fallo a al menos una línea de quimioterapia, se valora que la evidencia del uso de afatinib en el contexto de primera línea puede ser extrapolada al grupo de pacientes que han sido previamente tratados con quimioterapia sistémica y que han experimentado hipersensibilidad severa a erlotinib. Adicionalmente, es importante analizar el contexto de intercambio de TKI (de erlotinib a afatinib) debido a EA cutáneos severos como resultado de uma hipersensibilidad a erlotinib (contraindicación de uso) en pacientes con CPCNP avanzado y mutación del EGFR, ya que es el grupo específico de pacientes en quienes se propone el uso de afatinib en la institución. Así, si bien la evidencia sobre el intercambio de TKI debido a EA es limitada, algunas series de casos han sugerido que esta aproximación proporciona un efecto beneficioso en pacientes con CPCNP avanzado y mutaciones del EGFR. Además, el intercambio de erlotinib a afatinib podría justificarse biológicamente dada las diferencias en las estructuras químicas de erlotinib y afatinib, que podrían influir en los EA asociados con estos medicamentos. De este modo, teniendo en cuenta que los pacientes que recibirían un segundo TKI tendrían que haber demostrado no tener una mutación resistente a TKI, se estima que los pacientes que discontinúan el tratamiento con erlotinib debido a hipersensibilidad severa aún podrían beneficiarse de "cambiar" a un segundo TKI (afatinib). Con ello, y considerando la experiencia de uso de TKI a nivel institucional y la opinión favorable por parte de los médicos especialistas de la institución, el equipo evaluador del IETSI encuentra suficientes argumentos técnicos para aprobar el uso de afatinib en pacientes adultos con CPCNP avanzado, con mutaciones activadoras del gen del EGFR (Del19), con contraindicación a erlotinib por hipersensibilidad. Por lo expuesto, el IETSI aprueba el uso de afatinib en pacientes adultos con CPCNP avanzado, con mutaciones activadoras del gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico, con contraindicación a erlotinib por hipersensibilidad, según lo establecido en el Anexo N° 1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que reciban este tratamiento, a los reportes de seguridad que puedan surgir durante farmacovigilancia activa y nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.
Subject(s)
Humans , Carcinoma, Non-Small-Cell Lung/drug therapy , Epidermal Growth Factor/pharmacology , Erlotinib Hydrochloride/adverse effects , Gain of Function Mutation/drug effects , Afatinib/therapeutic use , Technology Assessment, Biomedical , Health Evaluation , Cost-Benefit Analysis摘要
The Bacille Calmette-Guérin (BCG) vaccine comprises a family of genetically different strains derived by the loss of genomic regions (RDs) and other mutations. In BCG Moreau, loss of RD16 inactivates rv3405c * , encoding a transcriptional repressor that negatively regulates the expression of Rv3406, an alkyl sulfatase. To evaluate the impact of this loss on the BCG and host cell viability and the cytokine profile, THP-1 cells were infected with BCG Moreau (harbouring the empty vector) and a complemented strain carrying a functional copy of rv3405c. Viability of the host cells and bacteria as well as the pattern of cytokine secretion were evaluated. Our results show that the viability of BCG Moreau is higher than that of the complemented strain in an axenic medium, suggesting a possible functional gain associated with the constitutive expression of Rv3406. Viability of the host cells did not vary significantly between recombinant strains, but differences in the profiles of the cytokine secretion (IL-1β and IL-6) were observed. Our results suggest an example of a functional gain due to gene loss contributing to the elucidation of the impact of RD16 on the physiology of BCG Moreau.