Mecanismo de modulacion de la sensibilidad a glucocorticoides por las citoquinas / mechanisms of glucocorticoid sensitivity modulation by cytokines

RESUMEN

Hemos demostrado previamente que el TNF-alpha y la IL-1 aumentan la actividad transcripcional del receptor de glucocorticoides (GR) inducida por glucocorticoides (GC) en distintas líneas celulares transfectadas con un plásmido reporter llevando elementos respondedores a GC (GRE). En células blanco de TNF-alpha y GC determinamos 1) TNF-alpha aumentó el N de GR en células L-929 y 2) por transfección de las mismas con un plásmido reporter llevando el promotor de GR que este efecto es a nivel transcripcional, 3) por ensayos de movilidad electroforética utilizando extractos nucleares de células L-929 estimuladas con TNF-alpha 0,02 ng/ml, DEX 10 nM o TNF-alpha + DEX, que las citoquinas aumentan la unión de GR a GRE (45 min, 1,8 x), mientras que la expresión del factor NF(k)B inducido por TNF-alpha no fue afectada por GC, 4) como correlato biológico de estos mecanismos, un priming de TNF-alpha (no citotóxico) aumentó la sensibilidad a la protección por GC de la apoptosis inducida por esta citoquina (p < 0.001). El organismo se protege de una respuesta inmune exacerbada, no sólo por un aumento de GC por citoquinas, sino también, aumentando la sensibilidad a los mismos vía un aumento en el N de GR, en el binding a GRE y de la transcripción de sus genes blanco (ej. genes protectores de la apoptosis inducida por TNF-alpha). Estos mecanismos contribuyen a aumentar la actividad antiinflamatoria e inmunosupresora de GC para mantener la homeostasis.