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Hit to lead studies on (hetero)arylpyrimidines--agonists of the canonical Wnt-beta-catenin cellular messaging system.

Gilbert, Adam M; Bursavich, Matthew G; Alon, Nippa; Bhat, Bheem M; Bex, Frederick J; Cain, Michael; Coleburn, Valerie; Gironda, Virginia; Green, Paula; Hauze, Diane B; Kharode, Yogendra; Krishnamurthy, Girija; Kirisits, Matthew; Lam, Ho-Sun; Liu, Yao-Bin; Lombardi, Sabrina; Matteo, Jeanne; Murrills, Richard; Robinson, John A; Selim, Sally; Sharp, Michael; Unwalla, Raymond; Varadarajan, Usha; Zhao, Weiguang; Yaworsky, Paul J.

Bioorg Med Chem Lett ; 20(1): 366-70, 2010 Jan 01.

Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-19897365

RESUMEN

A series of (hetero)arylpyrimidines agonists of the Wnt-beta-catenin cellular messaging system have been prepared. These compounds show activity in U2OS cells transfected with Wnt-3a, TCF-luciferase, Dkk-1 and tk-Renilla. Selected compounds show minimal GSK-3beta inhibition indicating that the Wnt-beta-catenin agonism activity most likely comes from interaction at Wnt-3a/Dkk-1. Two examples 1 and 25 show in vivo osteogenic activity in a mouse calvaria model. One example 1 is shown to activate non-phosphorylated beta-catenin formation in bone.

Asunto(s)

Imidazoles/química , Pirimidinas/química , Proteínas Wnt/metabolismo , beta Catenina/metabolismo , Animales , Desarrollo Óseo/efectos de los fármacos , Línea Celular Tumoral , Glucógeno Sintasa Quinasa 3/metabolismo , Glucógeno Sintasa Quinasa 3 beta , Humanos , Imidazoles/síntesis química , Imidazoles/farmacología , Péptidos y Proteínas de Señalización Intercelular/genética , Péptidos y Proteínas de Señalización Intercelular/metabolismo , Ratones , Ratones Endogámicos C57BL , Pirimidinas/síntesis química , Pirimidinas/farmacología , Proteínas Recombinantes de Fusión/agonistas , Proteínas Recombinantes de Fusión/genética , Proteínas Recombinantes de Fusión/metabolismo , Transducción de Señal , Cráneo/metabolismo , Proteínas Wnt/agonistas , Proteínas Wnt/genética , Proteína Wnt3 , Proteína Wnt3A , beta Catenina/agonistas

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