COVID-19 et Supplémentation en vitamine D / COVID-19 and Supplementation vitamin D

CONTEXTE: Le présent document ainsi que les constats qu'il énonce ont été rédigés dans le contexte de la crise sanitaire liée à la maladie à coronavirus (COVID-19) au Québec. L'objectif est de réaliser une recension des données publiées et de mobiliser les savoirs clés afin d'informer les décideurs publics et les professionnels de la santé et des services sociaux. Bien que les constats reposent sur un repérage exhaustif des données scientifiques publiées, l'évaluation de la qualité méthodologique des études et une appréciation du niveau de preuve scientifique par paramètre clinique d'intérêt, le processus ne repose pas sur une méthode systématique ni une validation externe selon les normes habituelles à l'INESSS. Par ailleurs, les positions ne découlent pas d'un processus de consultation élaboré. Dans les circonstances d'une telle crise de santé publique, l'INESSS reste à l'affût de toutes nouvelles données, qu'elles soient de nature scientifique ou contextuelle, susceptibles de lui faire modifier cette réponse. MÉTHODOLOGIE: Questions d'évaluation Comparativement aux standards de soins, est-ce qu'un supplément de vitamine D, chez les personnes ayant ou non une déficience ou une insuffisance, est efficace et sécuritaire pour, prévenir l'infection et les manifestations cliniques de la COVID-19? Traiter les patients (adulte, enfant, femme enceinte) COVID-19 confirmés dont l'état à l'amorce n'exige pas une hospitalisation? Traiter les patients (adulte, enfant, femme enceinte) COVID-19 confirmés dont l'état à l'amorce exige o une hospitalisation sans le recours à une oxygénothérapie; o une hospitalisation avec le recours à une oxygénothérapie non invasive (oxygène à faible débit, à haut débit, ventilation mécanique non invasive); o une hospitalisation avec le recours à une oxygénothérapie invasive (ventilation mécanique invasive, ECMO)? Quelle est la position des sociétés savantes, des agences règlementaires, des agences de santé publique et des agences d'évaluation des technologies en santé sur l'usage d'un supplément de vitamine D dans la prévention et le traitement de la COVID-19? Type de revue de littérature: Revue rapide. RÉSULTATS: ÉTAT ACTUEL DES CONNAISSANCES SCIENTIFIQUES. Données cliniques sur l'efficacité de la supplémentation en vitamine D dans le contexte de la COVID-19. Depuis l'instauration en mars 2020 de la recherche systématique en continu de la littérature scientifique sur les médicaments à visée thérapeutique, 42 027 notices ont été recensées dont 113 études cliniques où l'intervention étudiée portait sur la vitamine D. De ce nombre, 3 ECRA [Murai et al., 2021; Castillo et al., 2020; Rastogi et al., 2020] ont été retenus. Ces études sont décrites ci-dessous en fonction du type de prise en charge, soit la prophylaxie pré/post-exposition, ou le traitement de patient dont l'état de santé requiert ou non une hospitalisation. Seuls les paramètres d'intérêts sur l'évolution de la charge virale, l'amélioration ou la résolution des symptômes ou d'évolution clinique, le pronostic, l'innocuité ou la mortalité sont présentés. Supplémentation en vitamine D en prophylaxie: En date du 24 février 2021, aucun ECRA ni aucune étude observationnelle publiés n'ont été retracés par la recherche de la littérature scientifique sur les bénéfices cliniques associés à l'usage de vitamine D en prophylaxie pré- ou post- exposition au SARS-CoV-2. Par contre, il y a quelques essais cliniques actuellement enregistrés sur le site de ClinicalTrials, dont un essai comparatif à répartition aléatoire multicentrique à triple insu (PROTECT6 ) en cours de réalisation au sein de deux hôpitaux du Québec. Le principal objectif de cet essai est d'étudier les effets prophylactiques d'une supplémentation à hautes doses de vitamine D3 per os (bolus 100 000 UI suivi de 10 000 UI par semaine pendant 16 semaines) chez les travailleurs de la santé exposés à la COVID-19. Il est prévu que l'essai se termine en juin 2021. DISCUSSION: Au terme des travaux, il ressort qu'aucun ECRA ni aucune étude observationnelle publiés dans la littérature ne permettent d'évaluer l'effet d'une supplémentation en vitamine D utilisée en prophylaxie pré- ou post- exposition au SRAS-CoV-2 ni dans le traitement des sujets COVID-19 confirmés dont l'état n'exige pas une hospitalisation. Toutefois, en ce qui concerne les personnes atteintes de la COVID-19 dont l'état de santé requiert une hospitalisation, l'état actuel des connaissances scientifiques suggère qu'une supplémentation en vitamine D3 ne permet pas de réduire la durée d'hospitalisation et le nombre de nouveaux sujets ayant besoin de ventilation mécanique invasive et ne permet pas d'établir un lien en une supplémentation en vitamine D et les admissions aux soins intensifs ou la mortalité. Un supplément en vitamine D3 à raison de 60 000 UI par jour pendant 8 ou 14 jours, chez des personnes ayant une déficience en vitamine D, pourrait cependant permettre d'augmenter la proportion de sujets avec une négativation de la RTPCR sans toutefois avoir d'impact sur la durée moyenne avant la négativation de celle-ci. Il est toutefois important de souligner que les trois ECRA ont été réalisés sur des populations distinctes, hospitalisées pour une COVID-19 de sévérité variable, et avec différentes posologies et formes de vitamine D3 (calcifédiol ou cholécalciférol). Les profils d'innocuité et d'interactions médicamenteuses de la vitamine D sont aujourd'hui bien connus dans plusieurs contextes extérieurs à la COVID-19 [Euro-Pharm International Canada, 2018; Vifor Pharma, 2018]. Fondé sur 2 ECRA à double insu conduits au Brésil et en Inde dans le contexte de la COVID-19, la supplémentation de vitamine D3 à haute dose semble sécuritaire lorsque cette dernière est administrée en prise unique ou de manière quotidienne pendant une durée maximale de 14 jours chez des sujets adultes atteints de la COVID-19 et hospitalisés. Dans tous les documents consultés présentant des positions ou des recommandations cliniques, aucune organisation ne se prononce en faveur de l'usage de la vitamine D en prévention d'une infection par le SARS-CoV-2 ou comme traitement d'une telle infection en dehors d'un essai clinique, en raison d'une insuffisance de preuves. Compte tenu des risques potentiels d'effets indésirables, un suivi régulier des personnes recevant des doses de vitamine D supérieures à 4 000 UI par jour est également recommandé. Cette réponse rapide de l'INESSS comporte certaines limites qui méritent d'être soulignées. D'abord, l'analyse du niveau de preuve scientifique est basée sur 3 études primaires de type ECRA, elles aussi, empreintes de biais et de limites méthodologiques (y compris des déséquilibres dans les caractéristiques des sujets, dans la puissance statistique et dans les posologies et formes de vitamine D3 utilisées) affectant la confiance envers les résultats actuellement disponibles. Par ailleurs, le manque de résultats ne permet pas de conclure quant à d'éventuelles différences d'efficacité entre des sujets à différents stades de la maladie ou avec des niveaux de vitamine D différents au début des études (taux normal, insuffisance, déficience). Enfin, les constats ne découlent pas d'un processus de consultation élaboré. À la suite de l'analyse effectuée, la tendance pointe vers une absence de bénéfice de la supplémentation en vitamine D ayant 2021-03-08 15:16 22 un réel impact sur l'évolution clinique ou la mortalité liée à la COVID-19. Il faudra toutefois attendre les résultats d'ECRA supplémentaires dont la qualité méthodologique sera jugée acceptable avant d'infirmer ou confirmer une absence de bénéfices. L'efficacité et l'innocuité d'une supplémentation en vitamine D sont présentement évaluées dans plusieurs études cliniques en cours, soit en prophylaxie, chez des patients non hospitalisés ou chez des patients hospitalisés9 . En demeurant à l'affût de nouvelles données scientifiques, cette réponse rapide permet d'informer les professionnels de la santé et de les soutenir dans leur prise de décision clinique dans le contexte de la pandémie actuelle.

Meias elásticas de compressão para o tratamento do linfedema de membros inferiores / Compressive elastic bands for the treatment of lower limb lymphedema

INTRODUÇÃO: O linfedema é uma doença crônica progressiva, ocasionada por insuficiência do processo de drenagem linfática, que causa edema tecidual. Não há nenhum tratamento curativo para o linfedema e no âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS), estão listados dois procedimentos de manejo do linfedema: o atendimento fisioterapêutico e o tratamento cirúrgico do linfedema. As meias elásticas de compressão seriam uma opção de tratamento autogerido, o que pode reduzir a sobrecarga do sistema por procedimentos eletivos. PERGUNTA: O uso de meias elásticas de compressão é eficaz, efetivo, seguro e custo-efetivo para o tratamento de pacientes com linfedema primário ou secundário? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A busca recuperou duas coortes prospectivas. O estudo de Brambilla et al., 2006 demonstrou diferença estatisticamente significante na redução do volume dos membros inferiores (mensurada por uso de fita métrica em vários pontos dos membros inferiores) entre os pacientes que utilizaram as meias elásticas de compressão em relação aos pacientes do grupo controle (que não usaram as meias). Contudo, as circunferências dos membros inferiores foram reduzidas de maneira irregular, 40% dos pacientes tratados com as meias elásticas de compressão apresentaram aumento do volume do membro e apenas 16,67% das reduções foram consideradas satisfatórias. Já o estudo de Godoy et al., 2017, uma coorte do tipo antes e depois, demonstrou diferença estatisticamente significante entre as meias de compressão de 30/40 mmHg e as de 20/30 mmHg, sendo esta última não efetiva na manutenção do volume dos membros após quatro semanas em relação a linha de base. Porém, nessa última coorte, as meias elásticas de compressão foram utilizadas para manutenção do volume dos membros após redução completa do edema por outros procedimentos terapêuticos. Não foram encontrados estudos referentes à adesão das meias elásticas de compressão na população com linfedema. Nenhum dos estudos incluídos relatou dados de segurança. As duas coortes apresentaram baixa qualidade metodológica, uma vez que receberam 5 estrelas ou menos nas ferramentas de Newcastle-Ottawa. A certeza da evidência de todos os desfechos, avaliada pelo Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation, foi muito baixa. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Para um horizonte temporal de 5 anos, a incorporação das meias elásticas de compressão para linfedema ocasionaria um aumento de gastos estimados, em cinco anos, de R$117.900.922,59 a R$136.039.526,07, a depender da prevalência. CONSIDERAÇÕES FINAIS: As evidências disponíveis acerca da efetividade das meias elásticas de compressão em indivíduos com linfedema de membros inferiores são escassas e, de forma geral, de qualidade baixa. A avaliação econômica estimou uma RCEI R$ 2.155,87, ao passo que análise de impacto orçamentário estima um custo acumulado em cinco anos de até R$ 136 milhões no cenário de incorporação das meias elásticas de compressão. Não foram identificadas recomendações sobre o uso de meias elásticas no tratamento do linfedema em agências internacionais de ATS. Dessa forma, recomendações sobre o uso da tecnologia são permeadas de incertezas e devem ser realizadas com cautela. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: A Conitec, em sua 92ª reunião ordinária, realizada nos dias 04 de novembro de 2020, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar não favorável à incorporação no SUS das meias elásticas de compressão como parte do tratamento de pacientes com linfedema de membros inferiores. Considerou-se, entre outros fatores, que, há escassez de evidências sobre o uso das meias elásticas de compressão no tratamento do linfedema de membros inferiores. Além disso, as poucas evidências disponíveis foram consideradas frágeis, com baixo número amostral e baixa qualidade, sendo, portanto, insuficientes para determinar com robustez a efetividade, a segurança, a custo-efetividade e o impacto orçamentário decorrente da incorporação das meias de compressão. CONSULTA PÚBLICA: O relatório de recomendação inicial da CONITEC foi disponibilizado para contribuições por meio da consulta pública nº 64/2020 entre os dias 25/11/2020 e 14/12/2020. Foram recebidas 163 contribuições, sendo 93 contribuições de cunho técnico-científico e 70 contribuições de experiência pessoal ou opinião, destas 84,7% discordavam com a recomendação preliminar da Conitec. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da Conitec presentes na 94ª reunião ordinária, no dia 03 de janeiro de 2021, deliberaram por unanimidade recomendar a não incorporação das meias elásticas de compressão para o tratamento de pacientes com linfedema. Os membros presentes entenderam que não houve argumentação suficiente para alterar a recomendação inicial. Foi assinado o registro de deliberação nº 585. DECISÃO: Não incorporar as meias elásticas de compressão como parte do tratamento de pacientes com linfedema de membros inferiores, do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme Portaria nº 03, publicada no Diário Oficial da União nº 34, seção 1, página 93, em 22 de fevereiro de 2021.

Sumário de resumos sobre vitamina d e infecções por SARS-CoV-2 / Summary of summaries on vitamin D and SARS-CoV-2 infections

OBJETIVO: Avaliar a eficácia da suplementação de vitamina D na prevenção de infecções por SARS COV-2 e a associação entre deficiência de vitamina D e risco de infecções por SARS- CoV 2 (COVID 19). MÉTODOS: Foi realizada busca nas bases de dados Medline (via PubMed), EMBASE, Biblioteca Cochrane, LITCOVID e medRxiv, e busca livre, utilizando termos relacionados à vitamina D, infecções respiratórias e infecções por SARS-CoV 2. Posteriormente, houve triagem de títulos e resumos, e, em seguida, foram descritas as informações mais relevantes. RESULTADOS: Após busca, gerenciamento de referências e triagem de títulos e resumos, foram incluídos oito documentos nesse sumário de resumos, a saber: • Cinco documentos acerca da relação entre vitamina D e COVID-19 (editoriais, posicionamento de sociedades médicas e associações profissionais e um artigo no prelo) e • Três revisões sistemáticas acerca da suplementação de vitamina D e prevenção de infecções respiratórias (pneumonia, tuberculose pulmonar e influenza). A literatura científica atual traz, principalmente, evidências sobre do uso da vitamina D no contexto de doenças respiratórias, e aponta alguns possíveis mecanismos de ação. Ademais, os documentos identificados hipotetizam o possível efeito da vitamina D como agente profilático da COVID-19, mas não foi identificado nenhum estudo clínico que avaliou e observou esse efeito na prática. Revisões sistemáticas de ensaios clínicos randomizados, em crianças e adultos, apontam uma possível eficácia e segurança da vitamina D para a prevenção de pneumonia, gripe e tuberculose pulmonar. CONCLUSÃO: Não há evidência científica sobre a eficácia da suplementação de vitamina D na prevenção de infecções por SARS COV-2 e a associação entre deficiência de vitamina D e o risco de agravamento de infecções por SARS- CoV 2. Nenhum estudo clínico randomizado ou observacional foi identificado para responder às duas questões. A vitamina D se mostrou eficaz na prevenção de algumas infecções respiratórias como pneumonia, tuberculose pulmonar e influenza. É necessária a condução de ensaios clínicos randomizados e cegados e estudos observacionais, tanto para avaliar a eficácia da suplementação de vitamina D na prevenção de infecções respiratórias por SARS-CoV-2, bem como o risco de agravamento da infecção por SARS COV-2 em razão da hipovitaminose D. Esse estudo tem caráter meramente informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a questão.(AU)

Uso da tecnologia do gás de ozônio na purificação do ar ambiente contra o coronavírus submetidas pela empresa Astech Serviços e Fabricação Ltda® / Use of ozone gas technology to purify ambient air against coronavirus submitted by Astech Serviços and Manufacture Ltda®

OBJETIVO: Esta nota técnica tem por objetivo a apresentação da avaliação técnica sobre as informações referentes ao uso da tecnologia do gás de ozônio na purificação do ar ambiente contra o coronavírus submetidas pela empresa Astech Serviços e Fabricação Ltda®. DOS FATOS: Trata-se do e-mail S/N, referência 0013938305, anexado ao processo 25000.035025/2020-15, por meio do qual a empresa Astech Serviços e Fabricação Ltda® submeteu, em 12 de março de 2020, documento com descrição da utilização de ozônio para a purificação de ar visando à eliminação do coronavírus e evitar a enfermidade que ele causa, qual seja, a COVID-19. O processo foi recebido por essa coordenação em 03 de abril de 2020. DA ANÁLISE: No Brasil, as autoridades sanitárias tratam da qualidade do ar interior por meio de uma série de portarias, resoluções, instruções normativas e normas técnicas emitidas principalmente pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), pelo Ministério da Saúde e pela Associação Brasileira de Normas Técnicas (ABNT). Trata-se de um tema bastante abrangente, dado que as recomendações ou abordagens para controle e manutenção da qualidade do ar interno e externo (exaustão) variam amplamente em função das diferentes atividades a que se destinam as edificações ou ambientes nos quais a qualidade do ar deve ser monitorada. Além disso, certos aspectos como os grupos populacionais que frequentam esses ambientes e as características dos equipamentos que abrigam são de fundamental importância na escolha da melhor abordagem para a gestão da qualidade do ar interno. O controle e manutenção da qualidade do ar interno envolvem procedimentos que se iniciam ­ mas não se restringem ­ no adequado planejamento dos projetos físicos das edificações e ambientes destinados às diversas atividades relacionadas à saúde, tais como o atendimento e internação de pacientes, a realização de procedimentos cirúrgicos e diagnósticos, a produção e controle de medicamentos e equipamentos de saúde, o armazenamento de sangue, órgãos e tecidos humanos, entre outras. Além disso, são observados aspectos relacionados à medicina do trabalho e à segurança dos indivíduos em ambientes fechados e climatizados artificialmente. A Resolução da Diretoria Colegiada da ANVISA (RDC) nº 50, de 21 de fevereiro de 2002, dispõe sobre o regulamento técnico para planejamento, programação, elaboração e avaliação de projetos físicos de Estabelecimentos Assistenciais de Saúde (EAS), e sobre o controle e a manutenção da qualidade do ar interno em ambientes funcionais dos EAS que demandam sistemas comuns de controle das condições ambientais higrotérmicas e de qualidade do ar1. Segundo o referido dispositivo, tanto as edificações quanto os ambientes ou áreas separadas nesses locais devem ser classificadas quanto ao controle da qualidade do ar interno da seguinte forma: 1) unidades funcionais que não carecem de condições especiais de temperatura, umidade e qualidade do ar, para as quais a ventilação e exaustão podem ser diretas ou indiretas, observando-se o código de obras local; e 2) ambientes funcionais que demandam sistemas especiais de controle de qualidade do ar porque devem apresentar maiores níveis de assepsia. CONCLUSÕES: Tendo em vista o exposto acima, conclui-se que no Brasil há uma extensa legislação sanitária e normativa que trata da qualidade do ar em ambientes destinados à realização de atividades em saúde, inclusive em hospitais destinados ao acolhimento de indivíduos infectados. Não há recomendação expressa nesse corpo normativo a respeito da utilização de ozônio para a purificação do ar, mas recomendam-se outros procedimentos, tais como controle de fluxo do ar, utilização de diferenciais de pressão e filtros de alta eficiência. Nesse contexto, é importante que cada instituição em saúde mantenha um programa para garantia e manutenção da qualidade do ar, de acordo com as normas especificadas para cada tipo de ambiente. O ozônio é eficaz na inativação in vitro de uma série de microrganismos, incluindo bactérias e vírus patogênicos de importância em infecção hospitalar, mas a utilização na desinfecção ou esterilização de ambientes ou áreas hospitalares não está estabelecida.

Uso de interferon para el tratamiento de pacientes con COVID-19 / Use of interferon for the treatment of patients with COVID-19

INTRODUCCIÓN: Al momento se tienen propuestas de tratamiento para el COVID-19, en las que se incluye el uso de interferón (Lu 2020; Li and De Clercq 2020). Dentro del espectro de los medicamentos catalogados como interferón (IFN) tenemos IFN alfa o IFN alfa pegilado, IFN alfa 2a, IFN alfa 2b, IFN beta, IFN beta 1a, IFN beta 1b, e IFN gamma (Friedman 2008). De manera anecdótica, ante los brotes de MERS y SARS producidos en años previos, se investigó el uso de IFN como medida terapéutica (Sainz et al. 2004; Scagnolari et al. 2004). Sin embargo, dichos estudios corresponden a estudios in-vitro. En el estudio in vitro de Sainz y col. 2004 (Sainz et al. 2004), se encontró que sinérgicamente IFN beta e IFN gamma inhiben el crecimiento de los cultivos en placa del SARS-CoV, virus que causó el brote del 2003 en China; en el estudio in vitro de Scagnolari y col. 2005 (Scagnolari et al. 2004), se encontró que los IFN presentaban capacidad para inhibir el crecimiento en placa del SARS-CoV (principalmente de IFN beta e IFN gamma). Por otra parte, en una revisión sistemáticade Morra y col 2018 (Morra et al. 2018), donde se estudió el uso de IFN para el tratamiento de MERS-CoV, responsable del brote en Arabia Saudita en el 2012, en sus diferentes presentaciones (incluyendo IFN alfa-2a, IFN alfa-2b, e IFN beta-1a) en combinación con ribavirina, se encontró que no hubo diferencias significativas en desenlaces clínicos cuando se le comparó con otra terapia de soporte. Se observó que se suele utilizar IFN (IFN alfa-2a, IFN alfa-2b, e IFN beta1a) en combinación con ribavirina. En otro estudio tipo revisión sistemática de Momattin y col. 2019 (Momattin, Al-Ali, and Al-Tawfiq 2019), encontraron que no existe consenso para el tratamiento de MERS-CoV pues los estudios fueron heterogéneos y los resultados no concluyentes. En dicho estudio se utilizó IFN 1b en combinación con ribavirina. Debemos resaltar que existe una escasez de evidencia respecto al uso de interferón en COVID19, y la mayoría de la evidencia proviene de estudios in-vitro. GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA: La Guía de Medicina Integrativa de China Oriental para el manejo del nuevo coronavirus 2019, provee de información clínica y epidemiológica sobre el COVID 19. Dentro de las alternativas terapéuticas que se encuentran en investigación, menciona al interferón y la evidencia que proviene de estudios de ciencias básicas que encontraron que este medicamento puede frenar la replicación in-vitro del SARS-CoV (Sainz y col. 2004) (Scagnolari y col. 2005). El estudio de Sainz y col. del 2014 encontró que sinérgicamente IFN beta e IFN gamma inhiben el crecimiento de los cultivos en placa del SARS-CoV. El estudio de Scagnolari y col. del 2005, encontró que los IFN presentaban capacidad para inhibir el crecimiento en placa del SARS-CoV (principalmente de IFN beta e IFN gamma). La GPC no presenta recomendaciones respecto al uso de IFN (en ninguna presentación), solo indica que se encuentra en etapa experimental para el uso de pacientes con COVID-19. ESTUDIO SERIE DE CASOS: Lo que se presenta aqui es la experiencia de manejo de pacientes, quienes recibieron múltiples esquemas de tratamiento incluido el IFN. Por tanto, no podemos concluir que los resultados encontrados se deben al uso de IFN. Además, la metodología de una serie de casos no es la ideal para establecer que los pacientes mejoraron por el uso de IFN. Es necesario realizar ensayos clínicos para determinar como influye el IFN en el manejo clínico de pacientes con COVID19. ENSAYOS CLÍNICOS EN CURSO O NO PUBLICADOS REGISTRADOS EN CLINICALTRIALS.GOV: Ensayo clínico no publicado, en fase de reclutamiento de pacientes. NCT04254874 Abidol hydrochloride vs Abidol Hydrochloride combinado con atomización de Interferon PegIFN-α-2b, fase 4, en pacientes con neumonía viral COVID19. Patrocinador Tongji Hospital. A ser realizado en Wuhan, Hubei, China. Fecha estimada de término de estudio: 1ero de julio del 2020. Ensayo clínico no publicado, aún no inicia fase de reclutamiento de pacientes NCT04293887. Uso de interferón alfa-1b en pacientes con infección por COVID19, fase 1, patrocinador Tongji Hospital. Fecha estimada de término de estudio: 30 de junio del 2020. Ensayo clínico no publicado, aún no inicia reclutamiento de pacientes. NCT04275388. Inyección de Xiyanping vs Lopinavir / ritonavir, nebulización de interferon alfa, no aplica fase, en pacientes con neumonía viral COVID19. Patrocinador Jiangxi Qingfeng Pharmaceutical Co. Ltd. Fecha estimada de término de estudio: 14 de diciembre del 2021. Ensayo clínico no publicado, en fase de reclutamiento de pacientes NCT04276688. Lopinavir/ritonavir, ribavirina e interferón beta-1b, fase 2, patrocinador The University of Hong Kong. Fecha estimada de término de estudio: 31 de julio del 2022. EXPERIENCIA RECOGIDA DE HOSPITALES EN EL MUNDO: Debido a que la enfermedad por COVID19 inició en diciembre del 2019, algunos hospitales han recomendado el uso de IFN bajo las siguientes modalidades: España (Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria al 18 de marzo 2020): (Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria 2020). Se utiliza hasta que caiga la fiebre y no más de 14 días: Estados Unidos (Guía de manejo de COVID19 del Massachusetts Medical Hospital al 17 de marzo 2020): (Massachusetts General Hospital 2020). CONCLUSIONES: A la fecha, 24 de marzo del 2020, aun no se encuentran ensayos clínicos publicados con resultados de eficacia y seguridad respecto al uso del IFN en pacientes con COVID19, infectadas con el virus SARS-CoV-2. Como hecho anecdótico se toma la experiencia de uso de IFN en infecciones causadas por los virus SARS-CoV y MERS-CoV en años previos, los cuales comparten parte importante de su componente genético con el SARS-CoV-2. Encontramos resultados en estudios in-vitro donde el IFN mostró cierta capacidad de inhibir el crecimiento de los virus mencionados. Las recomendaciones de la GPC de Chan y col. (2020), se basa en estudios invitro realizados en el 2004 (Sainz et al. 2004; Scagnolari et al. 2004). La guía de Chan y col. (2020) indica que el uso de IFN en cualquiera de sus presentaciones no se encuentra recomendado para pacientes con infección por COVID-19 y su uso solo es experimental. Por otro lado, la GPC de National Health Commission & Stare Administration of Traditional Chinese Medicine recomienda incluir el uso de IFN-alfa pero no menciona la Encontramos una serie de casos en China (Wan et al. 2020) con 135 pacientes con COVID19 a quienes se le administró IFN más lopinavir/ritonavir, en combinación con antibióticos y corticoides. Alrededor del mes de seguimiento, 11.1% (n=15) de pacientes fueron dados de alta, la tasa de mortalidad a los 28 días de seguimiento fue de 2.5%. Este estudio constituye un primer aporte a la literatura científica sobre el manejo de pacientes con COVID19. Debido a que todos los pacientes del estudio recibieron IFN en combinación con lopinavir/ritonavir, no se puede discriminar si el efecto del IFN es favorable o no para pacientes con COVID19. Es necesario realizar ensayos clínicos para determinar cómo influye el IFN en el manejo clínico de pacientes con COVID19. fuente de donde se obtiene la evidencia para recomendar el uso de IFN. Encontramos que se están llevando a cabo varios ensayos clínicos (EC) respecto al uso de IFN para pacientes con COVID19. Los ensayos clínicos más próximos para finalizar son en julio del 2020. La intervención de interés en la experiencia en hospitales (Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria 2020) (Massachusetts General Hospital 2020), por lo general, es dual. Es decir, combina la acción de un tipo de IFN junto a otro antiviral, que por lo general es ribavirina. Otros tipos de antivirales con los cuales se combina al IFN son los esteroides, lopinavir/ritonavir, o micofenolato mofetil. Encontramos guías de sociedades/hospitales internacionales donde actualmente tienen picos muy altos de pacientes con COVID19. Dichas guías incluyen en su algoritmo terapéutico al IFN en diferentes formas (IFN alfa-2b nebulizada e IFN beta-1b inyectable). Sin embargo, no existe ningún ensayo clínico a la fecha que respalde su uso, salvo la experiencia de manejo de pacientes en China. Por ello, son necesarios los resultados de los ensayos clínicos en curso. Por lo expuesto, al momento, no se encuentra que IFN en ninguna de sus presentaciones (IFN alfa o IFN alfa pegilado, IFN alfa 2a, IFN alfa 2b, IFN beta, IFN beta 1a, IFN beta 1b, o IFN gamma), tenga evidencia clínica que respalde una recomendación a favor como una alternativa de tratamiento para pacientes con COVID19. Se necesita de los resultados de los EC que se están realizando para conocer tanto su eficacia como su seguridad en pacientes con COVID19.

Proloterapia en patologías musculoesqueléticas crónicas / Prolotherapy in pathologies chronic musculoskeletal

CONTEXTO CLÍNICO: El dolor musculoesquelético se clasifica en dos grandes grupos: dolor articular, dentro del cual existen enfermedades degenerativas e inflamatorias y dolor no articular, asociado a patologías de tejidos blandos, músculos, tendones, bursas, nervios y ligamentos.1 El dolor miofascial es un fenómeno de dolor regional con historia de sobrecargas repetidas o diversos traumas, de diagnóstico diferencial difícil, pues los pacientes pueden presentar dolor referido a vísceras,simulando cuadros de cólico renal o patología pleural.1,2 Existen diferentes clasificaciones en función al tiempo de duración, pero según la Organización Mundial de la Salud (OMS), el dolor crónico se lo define como un dolor continuo o recurrente que persiste más allá del tiempo normal de curación. El dolor musculoesquelético crónico (DMEC) impacta negativamente en el aspecto físico, salud psicosocial, función diaria, participación en roles en la vida, utilización de la asistencia sanitaria, calidad de vida; y su gestión está asociada con elevados costos financieros, personales y de recursos. TECNOLOGÍA: La proloterapia se define como un tratamiento médico complementario, que consiste en la aplicación mediante inyecciones, de un agente irritante, comúnmente dextrosa. Con este gesto, se busca generar un proceso inflamatorio dentro de una articulación, un ligamento o un tendón y/o en el sitio de origen o inserción de un músculo que presentan lesiones crónicas. La generación de una respuesta inflamatoria secundaria a esta inyección, aliviaría el dolor y mejoraría la funcionalidad, tanto de la zona afectada como a nivel global. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de proloterapia en patologías musculoesqueléticas crónicas. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. CONCLUSIONES: Evidencia de baja calidad sugiere que en pacientes con patologías musculoesqueléticas crónicas, la proloterapia en comparación con placebo, podría mostrar beneficios menores en la mejora del dolor y funcionalidad durante el corto plazo. Evidencia de moderada calidad sugiere que la adición de la proloterapia con dextrosa a un protocolo de ejercicios, en comparación al placebo o a un protocolo de ejercicios como única intervención, presenta beneficios en la reducción del dolor y mejora de la funcionalidad a mediano y largo plazo. Las guías de práctica clínica relevadas sobre dolor lumbar crónico, tendinopatías y artrosis de rodilla no consideran a la proloterapia como una alternativa terapéutica. La mayoría de los financiadores de salud de países de altos ingresos que han sido relevados, no brindan cobertura a la proloterapia en ninguna patología musculoesquelética crónicas, mientras que los financiadores de salud de América Latina que se consultaron no se expiden sobre la cobertura de esta tecnología. No se encontraron estudios que evalúen la costo-efectividad de la proloterapia en Argentina.

Eficacia y seguridad de los suplementos nutricionales libres de tirosina y fenilalanina para el tratamiento de pacientes menores de 18 años con diagnóstico de tirosinemia tipo I / Efficacy and safety of tyrosine and phenylalanine free nutritional supplements for the treatment of patients under 18 years of age with diagnosis of tyrosinemia type I

INTRODUCCIÓN: La tirosinemia tipo 1 (HT-1) es una enfermedad genética infrecuente causada por la mutación del gen FAH. Esta mutación produce escasez de la enzima fumaril-aceto-acetato hidrolasa; responsable del último paso en la vía de degradación de la tirosina. El acúmulo de los metabolitos tóxicos de la tirosina interrumpe severamente el metabolismo intracelular del hígado y riñón; dañando estos órganos. La HT-1 se presenta en uno de cada 100.000 - 120.000 nacimientos alrededor del mundo. El tratamiento de los pacientes con HT-1 está dirigido a controlar los niveles plasmáticos de tirosina y evitar la formación de sus metabolitos tóxicos. El manejo nutricional reduce la ingesta de tirosina y fenilalanina mediante la dieta. El tratamiento farmacológico involucra el uso de nitisinona; la cual bloquea el segundo paso de la vía de degradación de la tirosina. De esta forma, se evita la formación de los metabolitos tóxicos de la tirosina; pero se incrementa el nivel plasmático de tirosina; lo cual produce, a su vez, molestias visuales debidas a la formación de cristales de tirosina. Para mantener el nivel de tirosina dentro del rango normal, la dieta debe estar reducida en tirosina y fenilalanina (precursor de la tirosina). Esto refuerza la importancia del manejo nutricional mediante la restricción de la ingesta de tirosina y fenilalanina en la dieta. Sin embargo, esta dieta podría no cubrir los demás requerimientos nutricionales, energéticos y proteicos de los pacientes con HT-1. Por lo tanto, los suplementos nutricionales serían necesarios para complementar la dieta. En EsSalud se dispone de suplementos nutricionales pediátricos. Sin embargo, estos no están libres de fenilalanina y tirosina. OBJETIVO: el presente dictamen preliminar expone la eficacia y seguridad de los suplementos nutricionales libres de fenilalanina y tirosina, junto con una dieta reducida en tirosina, comparado con una dieta reducida en tirosina para el tratamiento de los pacientes menores de 18 años, con diagnóstico de HT-1. METODOLOGÍA: Tras una búsqueda sistemática de literatura publicada hasta diciembre del 2018, no se encontró evidencia científica que evalúe el uso de suplementos nutricionales libres de fenilalanina y tirosina acompañados de una dieta reducida en tirosina, comparado con un manejo nutricional que involucre solo la dieta reducida en tirosina, en pacientes menores de 18 años con diagnóstico de HT-1. En su lugar, se hallaron tres artículos de recomendación tipo revisión que abordan el manejo nutricional de los pacientes con HT-1. Uno de ellos no menciona los suplementos libres de tirosina y fenilalanina. Los otros dos, mencionan que es necesario añadir estos suplementos a la dieta de todo paciente con HT-1. Sin embargo, esta afirmación no forma parte de las recomendaciones propiamente dichas, y no se mostraron las referencias de la evidencia utilizada para dar esta afirmación. RESULTADOS: Pese a la escasa evidencia científica disponible, la eficacia de los suplementos nutricionales libres de tirosina y fenilalanina tiene sustento biológico razonable. El requerimiento varía desde 3 g/kg/día, aproximadamente, en menores de 2 años hasta 1.5 g/Kg/día a los 10-14 años. Sin embargo, los requerimientos de tirosina y fenilalanina se alcanzan con pequeñas cantidades de proteína natural (0.5 a 1.0 g/Kg/día). Al restringir la ingesta de proteína natural (para evitar el exceso de tirosina y fenilalanina en pacientes con HT-1), se crea un déficit para cubrir el requerimiento proteico global. Si este déficit no se cubre, el paciente tendrá problemas en el crecimiento y desarrollo psicomotor. Por lo tanto, la inclusión de suplementos nutricionales libres de tirosina y fenilalanina en la dieta de los pacientes HT-1 ayuda a cubrir sus requerimientos proteicos, manteniendo las concentraciones plasmáticas de tirosina en el rango saludable. En línea con lo mencionado, el experto en pediatría de la institución, afirma que los suplementos nutricionales libres de tirosina y fenilalanina permiten el adecuado crecimiento y desarrollo neurológico mientras evita la aparición de problemas visuales. Por lo tanto, el experto en pediatría opina que estos suplementos nutricionales son un complemento terapéutico necesario para el tratamiento dietético. Esta posición coincide con la opinión de los expertos internacionales y las revisiones presentadas en el presente dictamen preliminar. CONCLUSIÓN: Con respecto a lo expuesto previamente, el equipo técnico del IETSI valoró los siguientes aspectos: i) La HT-1 es una enfermedad hereditaria, infrecuente, que afecta la calidad de vida del paciente desde edades muy tempranas y está asociada a una alta mortalidad si no es tratada adecuadamente ii) En el contexto de EsSalud existe un vacío terapéutico para la población objetivo, iii) Aunque la evidencia disponible actualmente es limitada, algunas guías mencionan el uso de suplementos nutricionales libres de tirosina y fenilalanina. Además, su uso cuenta con plausibilidad biológica, lo cual va en línea con lo recomendado por el experto clínico. Por todo lo mencionado, el Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI, aprueba el uso de suplementos libres de tirosina y fenilalanina para el manejo de pacientes menores de 18 años, con diagnóstico de HT-1, según lo establecido en el Anexo N° 1 La vigencia del presente dictamen preliminar es de dos años a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Eficacia y seguridad de daratumumab en combinación con bortezomib y dexametasona para pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario a al menos una línea de tratamento / Efficacy and safety of daratumumab in combination with bortezomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma at least one treatment line

INTRODUCCIÓN: El objetivo del presente dictamen fue la evaluación de la eficacia y seguridad de daratumumab combinado con bortezomib y dexametasona comparado con bortezomib y dexametasona en pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída o refractario a al menos una línea de tratamiento.  El mieloma múltiple (MM) es una enfermedad caracterizada por una proliferación neoplásica de un clon único de células plasmáticas que producen una inmunoglobulina monoclonal (paraproteína). A nivel mundial, se estima una incidencia y mortalidad anual atribuidas a MM de 154 000 y 101 000 casos, respectivamente. En Perú se estima una incidencia anual de 995 casos de MM, lo que representaría el 1.7 % del total de pacientes con cáncer en el país, según el reporte GLOBOCAN 2018. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: En EsSalud, se dispone de lenalidomida para el tratamiento del MM en pacientes que hayan recibido al menos un tratamiento previo, y en pacientes que fracasaron a primera y segunda línea de tratamiento; además de disponerse de bortezomib para el paciente con MM con compromiso renal y para el paciente con MM recidivante y/o refractario a uno o más tratamientos previos.  Daratumumab es un anticuerpo monoclonal humano IgG1-κappa contra el antígeno transmembrana CD 38 de células tumorales. Su mecanismo de acción implica la inducción de la apoptosis celular de las células tumorales. Daratumumab está aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) de los EEUU y por la European Medicines Agency (EMA) para su uso en combinación con lenalidomida y dexametasona, o bortezomib y dexametasona, para el tratamiento de pacientes con MM que han recibido al menos una terapia previa. METODOLOGÍA: Tras una búsqueda sistemática de literatura, se identificaron seis documentos o publicaciones: cuatro guías de práctica clínica (GPC) elaboradas por la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), Mayo Clinic, ESMO y International Myeloma Working Group, dos evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) realizadas por National Institute for Health and Care Excellence (NICE) e Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWIG), un ensayo clínico controlado aleatorizado (ECA) denominado CASTOR (Palumbo et al) y un análisis post-hoc de este ECA (Spencer et al). Las GPC de NCCN y Mayo Clinic y ETS de NICE e IQWIG incluyen al estudio CASTOR dentro del cuerpo de evidencias. El ensayo CASTOR es el único ECA encontrado como evidencia directa para la evaluación de la pregunta PICO del presente dictamen. RESULTADOS: Sobre las GPC, tanto Mayo Clinic como NCCN recomiendan el uso de la terapia triple daratumumab, bortezomib y dexametasona sobre el uso de la terapia doble bortezomib y dexametasona, en pacientes con MM en recaída o refractaria. La guía de Mayo Clinic, adicionalmente, señala que, en algunos pacientes con comorbilidades, la terapia triple no sería adecuado debido a posible intolerancia al tratamiento, por lo que en ellos se podría indicar la terapia doble con bortezomib y dexametasona. Además, menciona que la terapia triple de interés no sería útil en pacientes con enfermedad resistente a bortezomib. De forma similar, la NCCN menciona que los pacientes ancianos o frágiles pueden recibir la terapia doble hasta que su condición clínica mejore y se evalué la adición de un tercer fármaco en caso sea requerido. Ambas guías basaron su recomendación en el estudio CASTOR, el cual fue incluido en el cuerpo de la evidencia del presente dictamen. ESMO no establece una recomendación específica para el empleo de terapias triples en pacientes con MM en recaída o refractariedad y el International Myeloma Working Group recomienda para pacientes en una segunda o posterior recaída esquemas de tres o cuatro productos farmacéuticos, sin establecer recomendaciones sobres esquemas en particular. CONCLUSIÓN: En el presente documento, se evaluó la evidencia científica disponible hasta la actualidad sobre la eficacia y seguridad de daratumumab combinado con bortezomib y dexametasona comparada con bortezomib y dexametasona, para pacientes adultos con diagnóstico de mieloma múltiple en recaída o refractario a al menos una línea de tratamiento. Las GPC de Mayo Clinic y NCCN recomiendan el uso de la terapia triple daratumumab, bortezomib y dexametasona sobre el uso de la terapia doble bortezomib y dexametasona, en pacientes con MM en recaída o refractaria. En caso de fragilidad o comorbilidades, recomiendan la terapia doble debido a posible intolerancia a la terapia triple. Ambas guías incluyen al estudio CASTOR dentro del cuerpo de evidencias. ESMO no establece una recomendación específica para el empleo de terapias triples en pacientes con MM en recaída o refractariedad. International Mieloma Working Group recomienda para pacientes en una segunda o posterior recaída esquemas de tres o cuatro productos farmacéuticos, sin establecer recomendaciones sobres esquemas en particular. La ETS en desarrollo de NICE, concluye en no recomendar el uso de esta terapia combinada. La agencia señala que no se pueda aseverar los beneficios reales que tendría el uso de esta terapia en esta población a largo plazo. Es decir, existe incertidumbre sobre el beneficio del empleo de esta tecnología. Para NICE, la terapia triple daratumumab combinado con bortezomib y dexametasona comparado con la terapia doble bortezomib y dexametasona, no representaría un uso costo-efectivo de los recursos del Servicio Nacional de Salud del Reino Unido. IQWIG considera al ensayo CASTOR no útil para evaluar la terapia triple con daratumumab debido a consideraciones metodológicas que limitan la interpretación de sus resultados. La evidencia disponible a la actualidad, proveniente únicamente del estudio CASTOR, donde indica que daratumumab combinado con bortezomib y dexametasona tiene efectos en un desenlace subrogado o intermedio, como la SLP, pero no ha demostrado tener efectos sobre desenlaces clínicamente relevantes desde la perspectiva del paciente, como la SG y la calidad de vida en nuestra población de interés. Es importante mencionar que la SLP es un desenlace intermedio que, en base a la evidencia científica publicada, no ha demostrado predecir una mejor SG en el MM, por lo que los cambios observados en este desenlace no suponen un beneficio directo en la SG. Otro punto a comentar es la corta duración del estudio CASTOR, lo que hace incierto determinar los beneficios a largo plazo de la terapia en estudio. A esto se suma que la terapia triple con daratumumab en comparación a la terapia doble estuvo asociado con mayores tasas de eventos adversos severos y serios, incluyendo de tipo hematológicos, y además presentó una alta tasa de reacciones adversas relacionadas a la infusión. En consecuencia, existe incertidumbre respecto al balance riesgo-beneficio asociado al uso de la terapia triple con daratumumab comparado con la terapia de bortezomib y dexametasona en pacientes con MM en recaída o refractario a al menos una línea de tratamiento. Esta alta incertidumbre respecto al beneficio neto ganado con daratumumab, sumado al alto costo que el empleo de la tecnología demandaría, hace que su perfil de costo-oportunidad sea desfavorable. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI no aprueba el uso de daratumumab combinado con bortezomib y dexametasona para el manejo de pacientes con MM en recaída o refractario a al menos una línea de tratamiento.

Eficacia y seguridad del uso de olaparib como terapia de mantenimiento de pacientes adultas con cáncer de ovario epitelial de alto grado, platino sensible y con mutación brca / Efficacy and safety of the use of olaparib as maintenance therapy for adult patients with high-grade epithelial ovarian cancer, sensitive platinum and with brca mutation

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de olaparib en el tratamiento de cáncer de ovario epitelial de alto grado con mutación BRCA. El cáncer de ovario es el quinto tipo de cáncer más común en mujeres, y la cuarta causa más frecuente de muerte en las mismas. El manejo del cáncer de ovario de alto grado platino-sensible recurrente consiste en quimioterapia a base de platino, luego de la cual se puede aplicar una terapia de mantenimiento o solo mantener al paciente bajo observación. En la actualidad, para pacientes con cáncer de ovario de alto grado recurrente que han respondido a quimioterapia en base a platino, EsSalud ofrece mejor terapia de soporte u observación, de acuerdo con las recomendaciones de algunas de las guías de práctica clínica internacionales. En este contexto, se ha solicitado al IETSI la evaluación de olaparib como alternativa de tratamiento en pacientes con cáncer de ovario con mutación BRCA 1 o 2, platino-sensible con respuesta parcial o completa tras recaída de enfermedad. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Olaparib es un inhibidor de poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) 1 y 2. Las PARP son una familia de polimerasas implicadas principalmente en la reparación de cadenas de ácido desoxirribonucleico (ADN) frente a daño durante la replicación. Estas participan en diferentes mecanismos de reparación del ADN, específicamente, la reparación por escisión de bases de fragmentos de cadenas simples o recombinación homóloga (HR, por sus siglas en inglés Homologous recombination) de cadenas dobles. Además, las PARP trabajan en conjunto con el complejo proteína quinasa dependiente de ADN involucrado en la reparación por recombinación no homóloga de cadenas dobles. METODOLOGÍA: A la fecha, se ha identificado dos guías de práctica clínica (GPC) de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) del 2018 y una actualización electrónica de la European Society for Medical Oncology (ESMO) del 2016; dos evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS), una de la National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del 2016 y una de la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) del 2017; y un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de fase III en relación al uso de olaparib como terapia de mantenimiento en la población mencionada. RESULTADOS: El ECA fase III (SOLO 2/ENGOT-Ov21) es la evidencia central en torno a olaparib en el tratamiento de cáncer de ovario, y sobre la cual se basa la GPC de NCCN y la ETS de CADTH. Los resultados de este ECA no permiten conocer la eficacia de olaparib en términos de sobrevida global (SG), y no se observan diferencias en la calidad de vida, que son los desenlaces de relevancia clínica desde la perspectiva del paciente. En relación a la calidad de vida es pertinente resaltar que el análisis utilizado para su evaluación presentó limitaciones importantes como un tiempo de seguimiento menor y el uso de una prueba estadística que brinda información incompleta al no considerar la variabilidad de la calidad de vida en el tiempo; con lo que queda cierta incertidumbre con respecto al potencial beneficio o perjuicio de olaparib sobre dicho desenlace. Por otra parte, el ECA reportó un aumento de 13 meses en la sobrevida libre de progresión (SLP), respecto a placebo; sin embargo, este desenlace aún no ha sido validado como subrogado de los desenlaces de relevancia mencionados. Adicionalmente, el ECA mostró un perfil de seguridad desfavorable para olaparib, donde la frecuencia de eventos adversos serios y eventos adversos de grado 3 fueron el doble en el grupo que recibió olaparib, en comparación con placebo. Siendo que los pacientes en el grupo placebo reciben retratamiento con quimioterapia al progresar, los eventos adversos observados en dicho grupo durante el seguimiento incluyen también los propios de la quimioterapia. Con lo mencionado, al no conocerse si la SLP observada se traduce en un aumento en la SG o la calidad de vida, y frente a una mayor frecuencia de eventos adversos, el balance riesgo-beneficio del uso de olaparib es incierto, y no es posible determinar el beneficio neto del fármaco frente a placebo en términos de SG. CONCLUSIONES: La evidencia en torno a olaparib proviene de un ECA fase III, dos GPC una de la NCCN del 2018 y una actualización electrónica de la ESMO y dos ETS de NICE y CADTH del 2016 y 2017, respectivamente. La GPC de NCCN recomienda el uso de olaparib en tabletas como una alternativa de tratamiento en pacientes adultos con cáncer de ovario platino-sensible y mutaciones BRCA 1 o 2 al mismo nivel que la recomendación de observación. La recomendación se basó en el ECA de fase III SOLO/ENGOT-Ov21 incluido en el dictamen, que ha sido graduado por los elaboradores de la guía como evidencia de bajo nivel, en línea con la incertidumbre con respecto al beneficio del fármaco frente a placebo mencionada previamente. Por otra parte, la actualización electrónica de la GPC de ESMO recomienda el uso de olaparib en la población mencionada, aunque se queda a la espera de la actualización completa de la GPC para conocer los niveles de recomendación, la evidencia detrás de la misma, y otras posibles alternativas. Las ETS recomiendan olaparib dentro de los sistemas de salud del Reino Unido y Canadá siempre y cuando se cumpla con el acuerdo económico con la compañía comercializadora de manera que el medicamento sea costo-efectivo para cada contexto, que no es el escenario de nuestro sistema de salud.  Con lo mencionado, se tiene que, con la evidencia disponible a la fecha, olaparib muestra un perfil de costo-oportunidad poco ventajoso para sistemas públicos de servicios de salud en el tratamiento de mantenimiento de pacientes con cáncer de ovario platino-sensible con mutación BRCA. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI), no aprueba el uso de olaparib en el tratamiento de mantenimiento de pacientes con cáncer de ovario platino-sensible y mutaciones BRCA.

Eficacia y seguridad de lanreotida para el tratamiento de tumor neuroendocrino pancreático bien diferenciado, metastásico o no resecable, sin tratamiento sistémico previo / Efficacy and safety of lanreotide for the treatment of well-differentiated, metastatic or unresectable pancreatic neuroendocrine tumor, without prior systemic treatment

INTRODUCCIÓN: Los tumores neuroendocrinos del páncreas (TNEP) son neoplasias infrecuentes que se originan del tejido endocrino pancreático, representan el 1 a 2 % de todos los casos de tumores pancreáticos y tienen una incidencia menor a un caso por 100 000 individuos/año. Aparecen con mayor frecuencia en la cuarta década de vida, y algunos TNEP se asocian con endocrinopatías hereditarias. Para el tratamiento de los TNEP bien diferenciados, metastásico o no resecable, en EsSalud se cuenta con octreotide (análogo de somatostatina) 0.2 mg/ml, y octreotide acetato 20 mg de liberación lenta (en adelante octreotide LAR); sin embargo, en los últimos años se autorizaron para comercialización otros análogos de somatostatina que han sido propuestos como una alternativa terapéutica de primera línea para este grupo de pacientes. Ante ello, es necesario evaluar si las nuevas alternativas terapéuticas presentan un mejor beneficio clínico y adecuado perfil de seguridad en pacientes que por sus características clínicas sean candidatos a recibirlas. OBJETIVO: Evaluar la mejor evidencia disponible a la fecha sobre la eficacia y seguridad del uso de lanreotida comparado con octreotide LAR en pacientes adultos con diagnóstico de tumor neuroendocrino pancreático bien diferenciado, metastásico o no resecable, sin tratamiento sistémico previo. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Lanreotida es un octapéptido análogo de la somatostatina natural que inhibe procesos endocrinos, neuroendocrinos, exocrinos y paracrinos. Su mecanismo de acción parece ser similar a la somatostatina natural. Tiene gran afinidad por los receptores de la somatostatina 2 y 5, y en menor grado por los receptores 1, 3 y 4, mostrando mayor actividad que la somatostatina natural y mayor duración de la acción en estudios preclínicos. METODOLOGÍA: Se incluye en el presente dictamen, la revisión de la literatura publicada a enero 2019 (incluyó alertas diarias de PubMed sobre nuevas publicaciones) y la síntesis de resultados sobre el uso de lanreotida comparado con octreotide LAR para el tratamiento de pacientes adultos con tumor neuroendocrino pancreático bien diferenciado, metastásico, no resecable, sin tratamiento sistémico previo. En tal sentido, no se identificó evidencia específica que compare lanreotida con octreotide. RESULTADOS: Considerando que el único ECA de fase III (Caplin et al., 2014) que podría responder la pregunta PICO, incluyó pacientes que recibieron lanreotida vs. placebo en el tratamiento de tumores neuroendocrinos; se decidió reportar dicho estudio (estudio CLARINET), que incluyó un 44.6 % de pacientes con TNEP (la población de interés en la pregunta PICO del presente dictamen). Así, el presente dictamen incluye tres GPC (National Comprehensive Cancer Network, 2018; Singh et al., 2017; Alberta Health Services, 2015), tres ETS (Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health, 2017; Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS, 2018; Ministerio de Salud de Chile, 2017), y un ECA fase III del cual se derivaron dos publicaciones (Caplin et al., 2014; Caplin et al., 2016). Todas las recomendaciones y/o resultados presentados en las GPC y ETS incluidas en el presente dictamen se basaron en los hallazgos del estudio CLARINET (2014) que evaluó la eficacia y seguridad de lanreotida 120 mg por vía subcutánea profunda cada 28 días frente placebo en pacientes con tumores neuroendocrinos avanzados, bien o moderadamente diferenciados. En relación a las GPC identificadas, dos de ellas (National Comprehensive Cancer Network 2018 y Alberta Health Services 2015) consideran a lanreotida y octreotide como alternativas de tratamiento en pacientes con TNEP avanzando o metastásico, bien o moderadamente diferenciado, no resecable, sin tratamiento sistémico previo. Asimismo, una tercera guía (Singh et al., 2017) no emite recomendaciones a favor o en contra del uso de análogos de somatostatina. Por otro lado, todas las ETS incluidas concuerdan en sus hallazgos acerca de la falta de beneficios de lanreotida en la sobrevida global (SG) de pacientes con tumores neuroendocrinos; sin embargo, el Ministerio de Salud de Chile decidió su financiamiento considerándolo como de alto costo. CONCLUSIONES: En el presente documento se evaluó la evidencia científica publicada hasta enero 2019 en relación al uso de lanreotida en pacientes adultos con diagnóstico de tumor neuroendocrino pancreático bien diferenciado, metastásico o no resecable, sin tratamiento sistémico previo. En tal sentido, no se identificó evidencia específica que compare lanreotida con placebo. A la fecha, la evidencia acerca del uso de lanreotida en tumores neuroendocrinos, recaen sobre un ECA (estudio CLARINET) publicado por Caplin et al., 2014, que lo compara con placebo y donde solo se incluyeron cerca de 45 % de pacientes con TNEP. Al respecto, se debe tener en consideración que la pregunta PICO del presente dictamen incluye a paciente con TNEP en los cuales se plantea como comparador a octreotide LAR (tecnología sanitaria disponible en EsSalud), por lo cual no se tienen ensayos clínicos que permitan responder directamente a la pregunta PICO. En relación a las GPC identificadas, dos de ellas (NCCN 2018 y Alberta Health Services 2015) consideran a lanreotida y octreotide como alternativas de tratamiento en pacientes con TNEP avanzando o metastásico, bien o moderadamente diferenciado, no resecable, sin tratamiento sistémico previo. Una tercera guía (Singh et al., 2017) no brinda recomendaciones a favor o en contra de las dos alternativas. Por su parte, las ETS identificadas concuerdan en sus hallazgos acerca de la falta de beneficios de lanreotida en la SG como desenlace clínico de relevancia para el paciente. El Ministerio de Salud de Chile decidió financiar a lanreotida para el tratamiento de tumores neuroendocrinos, considerándola como un medicamento de alto costo. Por otro lado, CONITEC acordó no recomendar la inclusión de lanreotida para el tratamiento de tumores neuroendocrinos gastropancreáticos en el sistema de salud de Brasil. El resultado de un análisis por subgrupo (que puede ser considerado como exploratorio ya que el estudio no fue diseñado para evaluar diferencias en esta subpoblación) en pacientes con TNEP en el estudio CLARINET mostró que no existen diferencias significativas entre lanreotida y placebo en la SLP (desenlace primario del estudio CLARINET). El estudio no reportó resultados de desenlaces clínicamente relevantes como SG o calidad de vida en la población de interés de la pregunta PICO. No se encontraron diferencias en la SG, calidad de vida o eventos adversos serios en la población total del estudio con tumores neuroendocrinos. En consecuencia, la evidencia proveniente del estudio CLARINET no permite identificar un beneficio neto de lanreotida, aun frente al placebo, en nuestra población de interés. En cuanto al desenlace considerado en la pregunta PICO sobre la mejora en la calidad de vida para el paciente por tener menor frecuencia de aplicación y vía de administración más conveniente, la evidencia disponible no hace mención sobre la superioridad lanreotida en este desenlace. placebo, en nuestra población de interés. Así, no se puede tener en este momento, con la evidencia disponible, los argumentos técnicos que respalden su uso de lanreotida en los pacientes con tumor neuroendocrino pancreático bien diferenciado, metastásico o no resecable, sin tratamiento sistémico previo incluidos, más aún cuando se dispone de una alternativa terapéutica en EsSalud del mismo grupo farmacológico (octreotide LAR) que es recomendada por las principales guías internacionales. Por lo expuesto, y con la evidencia disponible sobre la tecnología evaluada, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI no aprueba el uso de lanreotida para el tratamiento de tumor neuroendocrino pancreático bien diferenciado, metastásico o no resecable, sin tratamiento sistémico previo.

Eficacia y seguridad del uso de alectinib en el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer metastásico de pulmón de células no pequeñas alk-positivo / Efficacy and safety of the use of alectinib in the first-line treatment of patients with metastatic non-small-cell lung metastatic cancer

INTRODUCCIÓN: El cáncer de pulmón de células no pequeñas se encuentra entre los tipos más letales de cáncer. De todos los tipos de cáncer de pulmón, alrededor del 85% corresponden al cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), y entre el 3 % y el 7 % presentan mutaciones de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK). La sobrevida a 5 años de los pacientes con NSCLC se encuentra entre 1 % y 16 %. El tratamiento para pacientes en estadio IV es por lo general terapia sistémica o manejo paliativo. Dependiendo del perfil clínico del paciente, existe la posibilidad de quimioterapia, terapia molecular dirigida o inmunoterapia. Para pacientes con cáncer metastásico ALK-positivo específicamente, la recomendación de primera línea por parte de las guías de práctica clínica (GPC) es el uso de inhibidores de ALK. Un inhibidor de ALK, crizotinib, ha sido evaluado previamente por el IETSI para el tratamiento de primera línea de NSCLC metastásico ALK-positivo, mediante el Dictamen Preliminar N° 004-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2018 y el Dictamen Preliminar N° 019-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2016, en los cuales no se aprobó el uso por fuera del petitorio de dicho fármaco ya que no ha probado con solidez ser mejor que quimioterapia para los desenlaces de relevancia desde la perspectiva del paciente (i.e., SG y calidad de vida). Así, crizotinib ha mostrado únicamente una diferencia de 3 meses en la SLP con respecto a quimioterapia. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Alectinib es un inhibidor competitivo del receptor de tirosina quinasa ALK (y sus variantes oncogénicas) de segunda generación. El mecanismo de acción de alectinib se basa en la inhibición selectiva del crecimiento tumoral y la inducción de la apoptosis de las células tumorales que expresan receptores ALK, interrumpiendo la proliferación y supervivencia de las mismas (Avrillon and Pérol 2017) . A diferencia de otros inhibidores de ALK y de la quimioterapia basada en platino, alectinib tiene la capacidad de cruzar la barrera hematoencefálica. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de alectinib en el tratamiento de cáncer de pulmón ALK-positivo en las bases de datos de PubMed, TRIP y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como la National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Instituto de Evaluación de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS), Instituto de Evaluación de Tecnología en Salud (IETS); y especializados en oncología como European Society for Medical Oncology (ESMO), National Comprehensive Cancer Network (NCCN) y American Society of Clinical Oncology (ASCO). La estrategia de búsqueda en PubMed se encuentra desarrollada en la Tabla 1 del material suplementario. RESULTADOS: Los resultados del ECA ALEX muestran que, al momento del cierre de la data de sobrevida libre de progresión (SLP, desenlace primario del ensayo), los datos de sobrevida global (SG) se encontraban aun inmaduros. Los resultados de SG a la fecha de cierre de la data de SLP (mediana de seguimiento alrededor de 18 meses) no mostraron diferencias entre los grupos para este desenlace. La calidad de vida no se reportó en el artículo identificado, ni en otro artículo separado. Se obtuvo los resultados de calidad de vida de la pagina web clinicaltrials.gov, donde se observó que, para los diferentes desenlaces de calidad de vida evaluados, por lo general no se observaron diferencias entre los grupos. Aunque se reporta una mayor frecuencia de disnea en los pacientes que recibieron alectinib, en comparación con los que recibieron crizotinib (17.1 % vs 9.9 %). Los resultados del ECA ALEX muestran un beneficio del uso de alectinib en comparación con crizotinib en términos de SLP, con una ganancia de aproximadamente 15 meses en la mediana de SLP. Sin embargo, a la fecha no se han publicado estudios que evalúen la capacidad predictiva de la SLP sobre la SG o la calidad de vida, desenlaces de relevancia desde la perspectiva del paciente, por lo que su validez como desenlace subrogado es aún desconocida. Frente a ello, el beneficio de alectinib sobre la SG o la calidad de vida es aún incierto, hasta que se publiquen los resultados de seguimiento del ensayo ALEX o de otros ensayos en desarrollo. CONCLUSIONES: La evidencia central en torno a alectinib en NSCLC proviene del ECA de fase III de etiqueta abierta ALEX de la comparación entre alectinib y crizotinib, como una aproximación a la comparación entre alectinib y quimioterapia, siendo que crizotinib se ha comparado previamente con quimioterapia. Este ECA ha sido utilizado también por las GPC (ESMO y NCCN) y ETS (NICE, CADTH y SMC) identificadas y descritas. Adicionalmente, se consideran los resultados del ECA J-ALEX, a sugerencia del especialista. Las GPC identificadas de ESMO y NCCN recomiendan el uso de alectinib en el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC metastásico ALK-positivo sobre la base de los ensayos ALEX, sin mencionar quimioterapia como una alternativa para esta población especifica. En estas guías, la quimioterapia está recomendada como primera línea en los pacientes que mostraron resultados negativos a las pruebas moleculares, ya que ha sido el estándar de tratamiento para NSCLC en general antes de la aparición de las terapias dirigidas, y lo sigue siendo para pacientes sin las variaciones moleculares estudiadas a la fecha. Con respecto a esto, es importante mencionar que ninguno de los inhibidores de ALK incluidos en las GPC como alternativas de primera línea para pacientes ALK-positivo ha mostrado a la fecha ser mejor que quimioterapia en términos de SG, que es el desenlace duro de relevancia desde la perspectiva del paciente. A pesar de ello, los inhibidores de ALK se han consolidado en las GPC como la alternativa de primera línea por las diferencias con quimioterapia en términos de SLP, que como se mencionó, no ha sido validado como subrogado de SG. Por otra parte, las ETS de NICE del Reino Unido, SMC de Escocia y CADTH de Canadá recomiendan el financiamiento de alectinib en sus respectivos contextos, en todos los casos sujeta a un descuento confidencial por parte de la compañía comercializadora de manera que el fármaco sea costo-efectivo en cada país. De acuerdo con los elaboradores de las ETS, la necesidad de un acuerdo económico surge de la incertidumbre con respecto al beneficio neto de alectinib en términos de SG, basándose en el ECA ALEX; y en el diseño de etiqueta abierta del estudio por los potenciales sesgos que se pueden introducir sobre los desenlaces blandos de relevancia (i.e., calidad de vida) como el sesgo del observador. El ECA ALEX identificado no permite, a la fecha, concluir con respecto al beneficio neto de alectinib, en comparación con crizotinib, sobre los desenlaces definidos como de relevancia clínica, que son la SG y la calidad de vida. Este reporta un aumento en la SLP de aproximadamente 15 meses. Sin embargo, la capacidad predictiva de la SLP sobre la SG y la calidad de vida aún no ha sido estudiada, por lo que su validez como desenlace subrogado de estos desenlaces de relevancia clínica es aún desconocida. Frente a ello, el beneficio de alectinib sobre la SG y la calidad de vida aún no se ha podido determinar, hasta que se publiquen los resultados de seguimiento del ensayo ALEX o de otros ensayos en desarrollo. Entonces, se tiene que, con la evidencia disponible a la fecha sobre alectinib, y considerando su alto costo, no es posible asumir un perfil de costo-oportunidad favorable para sistemas públicos de servicios de salud, ya que no se ha encontrado que este sea superior a quimioterapia (ni a crizotinib como una aproximación a quimioterapia) en términos de calidad de vida a la fecha de publicación del ECA, ni que presente un mejor perfil de seguridad, y aun no se ha podido determinar su beneficio neto en cuanto a la SG. Ello impide que se pueda sustentar técnicamente una recomendación favorable para el uso de este medicamento. Se queda a la espera de las futuras publicaciones con un mayor tiempo de seguimiento que permitan determinar si el aumento en 15 meses de la SLP observado con el uso de alectinib con respecto a crizotinib (como una aproximación a la comparación con quimioterapia, siendo que crizotinib ha mostrado previamente aumentar la SLP frente a quimioterapia), se llega a traducir en una ganancia en SG y calidad de vida, lo cual a este punto aún no se puede llegar a calcular dado que no se tienen estudios de validación que permitan conocer la capacidad predictiva de la SLP respecto a dichos desenlaces finales. Por lo expuesto, el el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI), no aprueba el uso fuera del petitorio de alectinib en el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC metastásico ALK-positivo.

Eficacia y seguridad de brentuximab en pacientes adultos con linfoma cutáneo primario anaplásico de células grandes con diseminación extracutánea, progresivo o refractario a al menos una línea de quimioterapia / Efficacy and safety of brentuximab in adult patients with anaplastic primary cutaneous lymphoma of large cells with extracutaneous, progressive or refractory dissemination to at least one chemotherapy line

INTRODUCCIÓN: Los linfomas cutáneos primarios de células T (LCCT) son un grupo heterogéneo de neoplasias linfoides de células T que se originan en la piel. La entidad más frecuente es la micosis fungoide (MF), seguida de los desórdenes linfoproliferativos CD30+, que incluye al linfoma cutáneo primario anaplásico de células grandes (LCPCG). Se desconoce la frecuencia de LCPCG, pero en general representa un 9 % de todos los LCCT. En Perú, en un estudio llevado a cabo en el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins de EsSalud en el 2008, se reportó que de una cohorte de 67 pacientes con LCCT, dos de ellos presentaron LCPCG. La sobrevida global (SG) del LCPCG a los cinco años es del 90 %. Y alrededor del 10 % de los casos de LCPCG se presentan o cursan con diseminación extracutánea (DEC), en su mayoría a los ganglios linfáticos regionales y en menor frecuencia, a otros órganos. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Brentuximab es un anticuerpo conjugado, el cual está formado por un anticuerpo monoclonal dirigido contra el antígeno CD30 (IgG1), unido de forma covalente a MMAE (monomethyl auristatin E), un agente anti-microtúbulos. Este anticuerpo conjugado es producido mediante tecnología ADN recombinante en células de ovario de hámster chino. Es elaborado por la compañía farmacéutica Millennium Pharmaceuticals, Inc. ®. Se comercializa con el nombre de Adcetris ®, y sus derechos de comerciales le pertenecen a Seattle Genetics ® en Estados Unidos y Canadá, y a Takeda Group ® para el resto del mundo. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica jerárquica de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de BV, comparado con metotrexato, para pacientes con LCPCG y DEC, progresivo o refractario a al menos una línea de quimioterapia. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como FDA, EMA, y DIGEMID en el Perú. RESULTADOS: A partir de la búsqueda sistemática de la literatura llevada a cabo hasta enero de 2019, se incluyeron dos guías de práctica clínica (GPC) elaboradas por la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) de Estados Unidos, y la European Society for Medical Oncology (ESMO) de Europa, y un ensayo clínico aleatorizado (ECA) fase III, como evidencia indirecta para responder a la pregunta PICO. No se identificaron evaluaciones de tecnologías sanitarias o revisiones sistemáticas que hayan evaluado BV en la población de interés del presente dictamen. CONCLUSIONES: El presente dictamen evaluó la evidencia científica disponible a la actualidad en relación a la eficacia y seguridad de BV comparada con metotrexato en pacientes adultos con LCPCG y DEC, progresivo o refractario a al menos una línea de quimioterapia, en términos de SG, calidad de vida, TRO, SLP y EA.  Nuestra revisión de la evidencia disponible hasta enero del 2019, permitió identificar al estudio ALCANZA como la principal fuente de información para la evaluación de los efectos de BV en nuestra población de interés.  El ECA ALCANZA es un estudio de etiqueta abierta de fase III financiado por la industria que comparó BV vs. terapia estándar de elección del investigador (i. e. metotrexato y bexaroteno) en pacientes adultos con LCCP CD30+ (LCPCG y MF CD30 +) con uso previo de al menos una línea de terapia sistémica. El ECA ALCANZA constituye evidencia indirecta para derivar las conclusiones del presente dictamen, dado que solo el 8.5 % de la población del estudio corresponde a los pacientes con LCPCG y DEC que habían recibido al menos una línea de terapia sistémica previa. Además, el comparador constituyó un análisis combinado de dos medicamentos, de cual sólo metotrexato es de interés. Sus resultados no mostraron un beneficio neto con BV, comparado con metotrexato, en la población de interés del presente dictamen. Primero, dado el diseño de etiqueta abierta y el uso de desenlaces blandos o subjetivos, como los de TRO4, TRO y SLP, los resultados podrían encontrarse potencialmente afectados por sesgos asociados con el investigador. Además, estos desenlaces subrogados (i. e. TRO4, TRO y SLP) no han demostrado ser predictores de una mejor calidad de vida o una mayor SG en los pacientes con linfomas cutáneos. Sumado a ello, no se han reportado resultados específicos para los desenlaces de SG o calidad de vida en la población con LCPCG, ni en la población de interés del presente dictamen, lo que genera una incertidumbre alrededor de un beneficio de BV, comparado con metotrexato, sobre los desenlaces clínicamente importantes desde la perspectiva del paciente. Asimismo, dada la incertidumbre alrededor de la seguridad con BV, evidenciada en el estudio ALCANZA, no es posible identificar un balance favorable del riesgo-beneficio con BV en comparación con metotrexato. En el contexto de EsSalud, se requiere de inversiones en tecnologías costo-oportunas favorables, que muestren un claro beneficio en los desenlaces de relevancia clínica para el paciente. Este no es el caso de BV para la población de la pregunta PICO. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI, no aprueba el uso de BV para el manejo de los pacientes adultos con LCPCG y DEC, con progresión o refractariedad a al menos una línea de quimioterapia.

Eficacia y seguridad del uso de nelarabina en pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda de células T con recaída o refractariedad a dos líneas de quimioterapia / Efficacy and safety of the use of nelarabine in pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia of T-cells with relapse or refractory to two chemotherapy lines

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de nelarabina en el tratamiento de pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda de células T con recaída o refractariedad a dos líneas de quimioterapia. El tratamiento estándar en el manejo de pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda (LLA) con varias recaídas es el trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH), utilizado como terapia de consolidación una vez que el paciente se encuentra en remisión. En la actualidad, EsSalud cuenta con clofarabina como tratamiento que lleva a los pacientes a remisión de manera que puedan ser trasplantados. El uso por fuera del Petitorio Farmacológico de EsSalud de clofarabina para el tratamiento de pacientes con LLA (de linfocitos T [T-LLA] y de linfocitos B [B-LLA]) que han recaído luego de dos líneas de quimioterapia fue aprobado en el 2016 mediante el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 001-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2016 y se encuentra vigente a la fecha. Sin embargo, los especialistas de la institución sostienen que, de acuerdo a su experiencia desde la aprobación de clofarabina hace más de dos años, si bien ésta muestra tasas de respuesta moderadas en pacientes con inmunofenotipo B (i.e., B-LLA), esto no se ha logrado en pacientes con inmunofenotipo T (i.e., T-LLA), y que por lo tanto se requiere de otra alternativa terapéutica en este subgrupo especifico de pacientes. Además, afirman que los pacientes no remitirán espontáneamente y que la sobrevida general es de alrededor de tres meses con tratamiento paliativo. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Nelarabina (2-amino-9ß-D-arabinosyl-6-methoxy-9H-guanina), de nombre comercial ARRANON®, es un análogo de purina de cuarta generación. Este es un profármaco del análogo de desoxiguanosina ara-G sintetizado (9-ß-D-arabinofuranosylguanina). Este profármaco es desmetilado rápidamente por la adenosina desaminasa (ADA) a ara-G y una vez dentro de la célula es fosforilado por la desoxiguanosina quinasa y la desoxicitidina quinasa a su metabolito 5´-monofosfato. Dicho metabolito monofosfato es convertido a la forma activa 5´-trifosfato ara-GTP. Ara-GTP se acumula en los blastos leucémicos lo que lleva a la incorporación preferente de ara-GTP en el ácido desoxirribonucleico (ADN), conduciendo a la inhibición de su síntesis. La inhibición de la síntesis de ADN lleva a la muerte de los blastos leucémicos. Es este el mecanismo a través del cual nelarabina podría tener un impacto sobre la proliferación de células cancerosas en pacientes con LLA. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de nelarabina en el tratamiento de pacientes pediátricos con LLA de células T con recaída o refractariedad a dos líneas de quimioterapia en las bases de datos de PubMed, Cochrane Library, el metabuscador TRIPdatabase y el sitio web ww.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Instituto de Evaluación de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS), Instituto de Evaluación de Tecnología en Salud (IETS); así como en organizaciones especializadas en oncología como European Society for Medical Oncology (ESMO), National Comprehensive Cancer Network (NCCN) y American Society of Clinical Oncology (ASCO). RESULTADOS: Se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de nelarabina en el tratamiento de pacientes pediátricos con LLA de células T recurrente o refractario a dos líneas de quimioterapia. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). A la fecha, la evidencia disponible relacionada al tratamiento con nelarabina de pacientes pediátricos con T-LLA es muy escasa, y no se ha publicado ningún estudio de la eficacia comparativa entre nelarabina y clofarabina. Con ello, la evidencia identificada en la presente búsqueda sistemática e incluida en el presente dictamen corresponde principalmente a un ensayo de fase IV no controlado del uso de nelarabina, una guía de práctica clínica (GPC) y una evaluación de tecnología sanitaria (ETS). Adicionalmente, en ausencia de estudios comparativos, y frente a la preocupación de los especialistas de una eficacia diferenciada de clofarabina entre inmunofenotipos, se llevó a cabo una búsqueda de la evidencia del uso de clofarabina en la población de pacientes con T-LLA específicamente, con la finalidad de evaluar si se trata de una alternativa factible para dicha subpoblación. De ella se obtuvo únicamente un ensayo de fase II de un solo brazo que explora la respuesta diferenciada al tratamiento con clofarabina/ciclofosfamida/etopósido entre pacientes pediátricos con B-LLA y T-LLA con dos o más recaídas. CONCLUSIONES: La evidencia identificada a la fecha no permite establecer la eficacia comparativa entre nelarabina y clofarabina. A pesar de que la evidencia que apoya el uso de nelarabina en pacientes con T-LLA es escasa y de baja calidad, y la comparación con clofarabina es descriptiva e indirecta, la baja tasa de respuesta y la tasa nula de supervivencia al año observada en la población con T-LLA tras el uso de clofarabina sugieren que este no sería una alternativa de tratamiento factible para dicho inmunofenotipo y, por lo tanto, nos encontraríamos en un escenario de vacío terapéutico. Además, considerando que, de acuerdo a los especialistas de la institución y la historia natural de la enfermedad, los pacientes no remitirán espontáneamente, se tiene entonces que nelarabina podría ofrecer una tasa de respuesta de alrededor de 40 %. el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI), aprueba el uso fuera del petitorio de nelarabina en el tratamiento de pacientes pediátricos con diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda de células T con recaída o refractariedad a dos líneas de quimioterapia. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación.

Eficacia y seguridad de blinatumomab en pacientes con diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda de precursores de células b, philadelphia negativo, en recaída y/o refractario / Efficacy and safety of blinatumomab in patients diagnosed with acute lymphoblastic leukemia of b-cell precursors, negative philadelphia, relapse and / or refractory

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de blinatumomab; comparado con quimioterapia de rescate (metotrexato, vincristina, etopósido) para el tratamiento de pacientes con diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda de precursores de células B, Philadelphia negativo, que hayan recaído o cuya enfermedad haya sido refractaria al tratamiento. La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es una neoplasia maligna con proliferación de células precursoras linfoides. Solo el 20 % de las LLA se presentan en adultos. En pacientes de 25 a 59 años de edad, la sobrevida es, aproximadamente, 40 % y en adultos mayores es menor al 20 %. Pueden identificarse tres tipos de LLA: de linaje ambiguo, de células B (LLA-B) y de células T. La LLA-B es el tipo más frecuente (80-85 % de los casos). El pronóstico de los pacientes con LLA-B empeora con la presencia de alteraciones genéticas, como la translocación BCR/ABL; también llamado: cromosoma Philadelphia (Ph) y en los casos recurrentes y/o refractarios (R/R). Estos pacientes requieren de tratamientos más agresivos para lograr la remisión. No obstante, la curación y la sobrevida libre de enfermedad a largo plazo es posible en menos del 25 % de los casos y las remisiones son de corta duración. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Blinatumomab es un anticuerpo bi-específico de células T desarrollado para el tratamiento de neoplasias hematológicas originadas en el linaje de células B, especialmente en casos de LLA-B y linfoma no Hodgkin (Sanford M. 2015) . Aunque al momento de su aparición blinatumomab fue considerado un medicamento revolucionario, se advierte el riesgo de complicaciones potencialmente fatales, como: neutropenia, infecciones, síndrome de liberación de citoquinas o toxicidad neurológica. OBJETIVO: Evaluar la eficacia y seguridad del uso de blinatumomab, en comparación con quimioterapia de rescate en pacientes con LLA-B, Ph(-) en recaída y/o refractario. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de blinatumomab en el tratamiento de pacientes con diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda de precursores de células B, Philadelphia negativo, en recaída y/o refractario. Se realizó tanto una búsqueda sistemática como una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica (GPC) y evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS). RESULTADOS: La presente evaluación de tecnología sanitaria muestra la evidencia encontrada luego de una búsqueda sistemática, con respecto a la eficacia (sobrevida global, remisión completa de enfermedad, y calidad de vida) y seguridad (incidencia de eventos adversos) de blinatumomab, comparado con quimioterapia de rescate en pacientes adultos con LLA-B, Ph(-) R/R. Al respecto, se identificaron dos guías de práctica clínica (GPC) elaboradas por la European Society for Medical Oncology (ESMO) en 2016 y la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) en 2019; tres evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) elaboradas por la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) en 2016, el Scottish Medicines Consortium (SMC) en 2016 y el National Institute for Health and Care Excellence (NICE) 2017; y, tres publicaciones de los años 2017 y 2018 del ensayo clínico aleatorizado (ECA) fase III TOWER; los cuales responden directamente a la PICO establecida en el presente dictamen. CONCLUSIONES: En la presente evaluación de tecnología sanitaria se presenta la evidencia recabada sobre la eficacia y seguridad blinatumomab en comparación con la quimioterapia de rescate en pacientes adultos con LLA-B, Ph(-), R/R. Se recolectó la evidencia de dos GPC, tres ETS y un ECA fase III. Aunque las GPC y las ETS recomiendan blinatumomab para el tratamiento de pacientes adultos con LLA-B, Ph(-), R/R, la confianza en la evidencia utilizada para formular esta recomendación está limitada por: i) la poca cantidad de evidencia primaria disponible: dos ECA fase II (MT 103-211 y MT 103-206) y un ECA fase III (TOWER), ii) los detalles de las recomendaciones de las GPC y ETS difieren entre sí a pesar de provenir prácticamente de la misma evidencia, iii) El ECA TOWER (principal estudio para responder la pregunta PICO) presenta varias limitaciones que afectan la validez de sus resultados, y, iv) la incertidumbre en la evidencia disponible solo logra que blinatumomab sea considerado por las ETS solo como una alternativa de tratamiento (por debajo de la participación de EC de nuevos medicamentos) sujeta a acuerdos económicos (para el caso de las ETS) que mejoren su costo-efectividad. Con respecto a lo expuesto previamente, el equipo técnico del IETSI valoró los siguientes aspectos: i) La LLA-B es una enfermedad de mal pronóstico cuando se presenta en adultos y empeora en los casos R/R, ii) La evidencia disponible no asegura que la magnitud de la eficacia de blinatumomab se traduzca en un cambio clínicamente relevante, iii) Toda vez que blinatumomab ha sido recomendado por las ETS, es bajo la condición de reducir del precio de compra blinatumomab a niveles de costo-efectividad aceptables, y, iv) No es posible asumir un perfil de costo-oportunidad favorable para sistemas públicos de servicios de salud como el nuestro porque no se ha encontrado que blinatumomab sea más eficaz o seguro que otros esquemas de quimioterapia de rescate disponibles en EsSalud. Se queda a la espera de futuras publicaciones con mayor tiempo de seguimiento y que superen las limitaciones presentes en la evidencia disponible hasta la fecha. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI, no aprueba el uso de blinatumomab para el tratamiento de pacientes adultos con LLA-B, Ph(-), R/R.

Efectividad y seguridad de las intervenciones para el manejo del linfedema / Effectiveness and safety of interventions for the management of lymphedema

INTRODUCCIÓN: Se recibe un pedido de evaluación del tratamiento del linfedema, en relación a su posible incorporación al Programa Médico Obligatorio (PMO). El Linfedema se define como una acumulación anormal de líquido intersticial y tejido fibroadiposo que ocurre como consecuencia de lesiones, infecciones o anomalías congénitas del sistema de drenaje linfático. En los países desarrollados la mayoría de los casos corresponden a formas de Linfedema Secundario, principalmente asociadas a neoplasias o a sus tratamientos, y entre ellos el cáncer de mama es la causa más frecuente. TECNOLOGÍAS EVALUADAS: Terapia descongestiva compleja (TDC), Drenaje linfático manual, Terapia de compresión, Ejercicios de reducción linfática, "Kinesio Taping", Láser de baja intensidad, Cirugía (incluyendo procedimientos escisionales, Procedimientos de liposucción y Procedimientos de reconstrucción linfática) El comparador utilizado fue el conjunto de tecnologías destinadas al manejo de esta condición que ya se encuentran incluídas en el PMO. Se llevó a cabo una búsqueda de estudios secundarios (revisiones sistemáticas, guías de práctica clínica, informes de ETS). Se incluyeron Revisiones Sistemáticas cuya calidad metodológica fue valorada con la herramienta PRISMA. RESULTADOS Y COMENTARIOS: Se incluyeron 10 revisiones sistemáticas cuya calidad metodológica fue en general buena. Sin embargo los estudios primarios en los que se basaron dichas revisiones presentan en su gran mayoría importantes deficiencias metodológicas y elevado riesgo de sesgos. La evidencia en relación a las intervenciones no invasivas muestra un grado variable de efectividad de las mismas. En el caso de la terapia descongestiva compleja el cuerpo de la evidencia mostró resultados variables en los distintos estudios. La mayoría de éstos reportaron diferencias no significativas. El drenaje linfático manual combinado con diferentes intervenciones también tuvo resultados heterogéneos en distintos estudios y para diversos desenlaces clínicos. La mayoría fueron no significativos. Para los desenlaces de calidad de vida, la fisioterapia en combinación con el ejercicio tuvo um beneficio estadísticamente significativos para sus componentes físico y mental en el período post tratamiento. El ejercicio mostró beneficios estadísticamente significativos también en cuanto a la reducción de volumen del miembro afectado. En el caso de las mangas y vendajes compresivos el resultado fue no significativo desde el punto de vista estadístico en la primera fase del tratamiento, pero sí resultó efectivo en la fase de mantenimiento. En el caso de la compresión neumática intermitente, el beneficio del tratamento compresivo resultó significativo estadísticamente. La intervención denominada kinesio-taping no mostró efectividad. Los resultados del tratamiento con láser se mostraron favorables para el desenlace reducción del volumen del miembro afectado, sin consignarse la significación clínica de la intervención, y no significativos para la mejoría del dolor. Las intervenciones no invasivas mencionadas no se asociaron a efectos adversos significativos y fueron bien toleradas por los pacientes. En cuanto a las distintas intervenciones quirúrgicas, se reportaron diferentes grados de efectividad con respecto a los desenlaces analizados. Sin embargo, la heterogeneidad con respecto principalmente a las poblaciones analizadas y severidad de la enfermedad, así como las importantes limitaciones metodológicas de los estudios, dificulta la interpretación de sus resultados. Los procedimientos escisionales en los estudios relevados reportaron beneficios para reducir el volumen pero sólo se emplearon en pacientes con estadíos avanzados de la patología; lo que impide la evaluación de su efectividad o seguridad en otros grupos de pacientes. Se presentaron mayor número de complicaciones en relación a las demás estrategias quirúrgicas. La evidencia en los procedimientos de liposucción muestra que estos fueron aplicados a pacientes con estadíos avanzados de la enfermedad en quienes no se reportaron complicaciones y se halló efectividad en cuanto a la reducción de volumen del miembro afectado como en mejoría en la calidad de vida (aunque el modo de valoración de este último desenlace resultó sumamente heterogéneo). Sin embargo el tiempo de seguimiento de la mayoría de los estudios incluídos impresiona demasiado breve para valorar la efectividad del tratamiento. En cuanto a los procedimientos de reconstrucción linfática, tanto LVA como VLNT la evidencia encontrada mostró efectividad clínica para los desenlaces estudiados de manera más consistente con respecto al resto de las intervenciones; en el caso de las complicaciones, su frecuencia fue muy variable pero no se reportaron eventos adversos severos. Es probable que los resultados heterogéneos de todas las intervenciones de manera global no justifiquen un cambio de conducta terapéutica en relación a la que se realiza de manera habitual. El beneficio de las intervenciones no invasivas está fuertemente relacionado a la adherencia a largo plazo por parte de los pacientes.

Eficacia y seguridad del uso intraocular de carbacol 0. 01 % para la inducción de miosis intraoperatoria en cirugía de catarata / Efficacy and safety of the intraocular use of 0. 01% carbacol for the induction of intraoperative miosis in cataract surgery

La catarata es definida por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como la opacificación del lente cristalino que generalmente ocurre por el envejecimiento, trauma, o alguna enfermedad sistémica, afectando la capacidad visual de la persona. Esta disminución de la capacidad visual o incluso la ceguera, es un problema de salud pública en adultos y adultos mayores. En el Perú, aproximadamente el 0.6 % de la población tiene ceguera, cuya causa en el 47 % de los casos son por las cataratas. El tratamiento indicado para la catarata es la intervención quirúrgica, la cual consiste en reemplazar el cristalino opacificado o catarata por un lente intraocular. Hay dos formas de realizar esto, mediante la extracción extracapsular del cristalino opacificado, o mediante la facoemulsificación del cristalino, que consiste en un proceso de destrucción mediante ondas vibratorias ultrasónicas. Luego de ello, se realiza la implantación de un nuevo lente intraocular con soporte capsular, el cual reemplaza al cristalino permitiendo que el paciente vuelva tener una visión adecuada. Posterior a la implantación del lente intraocular se realiza la inducción de miosis pupilar para mantener el lente dentro de la bolsa capsular, evitar la captura del lente por el iris y el prolapso del iris por las heridas operatorias. La inducción de miosis luego de una intervención por catarata debe realizarse inmediatamente después de la implantación del lente, por lo que la vía de administración indicada es la inyección intraocular del agente miótico. De este modo, se espera que el efecto miótico se prolongue hasta por 24 horas, mientras que la aplicación tópica de un agente miótico se limita a un efecto que bordea las ocho horas, y sólo se puede realizar en el periodo postoperatorio, por lo que se genera un periodo entre la intervención quirúrgica y la aplicación del agente miótico que expone al paciente a las potenciales complicaciones anteriormente mencionadas. Aunque algunos estudios de serie de casos clínicos indican el uso de pilocarpina 2 %, el cual se encuentra disponible en el Petitorio Farmacológico de EsSalud, este medicamento no ha sido aprobado por la FDA para uso intraocular, sólo para uso tópico, dado que su uso intraocular puede ser tóxico o incrementar el riesgo de infecciones intraoculares. Así, en la actualidad EsSalud no cuenta con un medicamento miótico de uso intraocular autorizado, por lo cual, surge la necesidad de evaluar otras alternativas que pudieran ser de beneficio para dichos pacientes. OBJETIVO: objetivo del presente dictamen fue evaluar la eficacia y seguridad del uso intraocular de carbacol 0.01 % para la inducción de miosis intraoperatoria en las intervenciones quirúrgicas por catarata. Carbacol es um colinérgico o parasimpaticomimético potente, que actúa como agonista del receptor de acetilcolina, inhibiendo la acetilcolinesterasa y estimulando tanto los receptores muscarínicos como nicotínicos, produciendo miosis a través de la constricción del iris y del cuerpo ciliar, y reduciendo la presión intraocular. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: CARBACOL. Carbacol, también conocido como carbamilcolina, es un colinérgico o parasimpaticomimético potente, que actúa como agonista del receptor de acetilcolina, inhibiendo la acetilcolinesterasa y estimulando tanto los receptores muscarínicos como nicotínicos, produciendo constricción del iris y del cuerpo ciliar y además reduciendo la presión intraocular. El agente colinérgico fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos (FDA, por sus siglas en inglés) en el año 2002 (FDA, 2015). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sin restricción de idioma hasta mayo del 2018. La formulación de la estrategia de búsqueda incluyó los criterios de elegibilidad, los términos controlados propios de cada base y términos libres. Asimismo, se buscaron otros documentos potencialmente elegibles a través de la revisión del listado de referencias de los documentos seleccionados para lectura a texto completo. Por último, la selección de la evidencia siguió el flujograma mostrado en la subsección de resultados. RESULTADOS: Luego de la búsqueda sistemática realizada, se identificaron dos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) Beasley, 1972 y Solomon et al., 1998; y el estudio de serie de casos de Pekel et al., 2014. Si bien estos estudios muestran algunas limitaciones que serán analizadas más adelante, es la evidencia de mayor relevancia en torno al uso de carbacol para la inducción de miosis intraoperatoria en las intervenciones quirúrgicas por catarata. Con respecto a la eficacia de carbacol en la inducción de miosis, el estudio de Beasley, 1972 muestra que el efecto miótico a los dos minutos de la inyección intraocular es significativamente mayor en carbacol, con respecto a placebo (p<0.01) y que el efecto miótico persiste por lo menos por 15 horas. Por otro lado, a la séptima semana postoperatoria, se observó una incidencia significativamente menor de sinequias anteriores periféricas (SAP) en el grupo que recibió carbacol (11 %), en comparación al grupo que recibió a placebo (35 %). Al analizar el impacto sobre la calidad de vida por parte de carbacol mediante el cuestionario modificado de SF-36, el cual mide la percepción del paciente sobre su estado de salud, el estudio de Solomon et al., 1998 muestra que carbacol incrementa la agudeza visual durante el primer día postoperatorio, con respecto a placebo, y muestra una diferencia estadísticamente significativa en el porcentaje de sujetos que pueden descender las escaleras sin ayuda durante la primera semana posterior a la intervención quirúrgica, tanto en un ambiente con luz brillante (p=0.007) o con luz tenue (p=0.037), siendo un potencial factor protector en pacientes con riesgo de presentar caídas acci Con respecto a los eventos adversos, los estudios evaluados no encontraron casos de inflamación intraocular ni de cefalea frontal. El estudio Pekel et al., 2015 muestra que sólo en el primer día postoperatorio hubo un menor volumen macular total (VMD y del grosor macular central (GMC) con respecto al volumen preoperatorio. Mientras que, durante el seguimiento (al primer día, a la primera semana y al primer mes) no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la presencia de edema macular, ni en el calibre de los vasos retinianos (CVR) al comparar los pacientes que recibieron carbacol con los que no lo recibieron. dentales y fractura de caderas. CONCLUSIONES: El presente dictamen preliminar muestra la evidencia disponible hasta mayo 2018 con respecto al uso intraocular de carbacol 0.01 % en comparación con placebo para la inducción de miosis intraoperatoria en pacientes operados de cataratas. No se encontraron guías de práctica clínica, revisiones sistemáticas ni evaluaciones de tecnologías sanitarias que respondan la pregunta PICO de la presente evaluación. Finalmente, se identificaron dos ECA y un estudio de serie de casos como sustento para la elaboración del presente dictamen preliminar. Al evaluar la eficacia de carbacol en la inducción de miosis, el estudio Beasley, 1972 muestra que carbacol genera miosis dentro de los dos minutos de ser aplicado y que su efecto perdura por más de 15 horas. Esto se traduce en una menor incidencia de SAP a la sétima semana postoperatorio, con respecto a placebo. Aunque no se aprecia diferencia en la conservación de la integridad de la cámara vítrea. Con respecto a los eventos adversos, los estudios evaluados no observaron casos de inflamación intraocular ni de cefalea frontal, mientras que el estudio Pekel et al., 2015 muestra que carbacol disminuye el volumen macular total (VMT) y el grosor macular central (GMT) en el primer día postoperatorio, mas no en la primera semana, ni primer mes. Por otro lado, no se ve afectado el calibre de los vasos retinianos (CVR). Estos resultados muestran una cierta protección ante el edema macular en el postoperatorio inmediato y ausencia de secuelas en la morfología macular, sin embargo, se debe tener en cuenta el posible sesgo de medición que conlleva. En resumen, carbacol es un agente miótico que inicia su acción dentro de los dos minutos de su inyección, manteniendo su efecto por más de 15 horas, generando un beneficio en el periodo postoperatorio inmediato en la agudeza visual y en el volumen macular total. Asimismo, los estudios no reportan eventos adversos como edema macular, cefalea, y, por el contrario, refieren una reducción en la incidencia de SAP, mas no hay una diferencia en la preservación de la integridad de la cámara vítrea, al ser comparado con placebo. Con respecto a la calidad de vida en el postoperatorio, se observa un inicio más temprano de la deambulación y autonomía en el uso de las escaleras, lo que podría tener un impacto positivo en el estilo de vida de los pacientes intervenidos. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI aprueba el uso de carbacol, según lo establecido en el Anexo N.° 1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de dos años a partir de la fecha de publicación.

Eficacia y seguridad del uso de bromuro de tiotropio como monoterapia en el tratamiento de pacientes con epoc de los grupos C y D / Efficacy and safety of the use of tiotropium bromide as monotherapy in the treatment of patients with C and D epoc groups

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen presenta la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de bromuro de tiotropio en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica de los grupos C y D. La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una obstrucción de las vías aéreas con síntomas respiratorios persistentes que puede llevar a discapacidad y a una disminución de la calidad de vida. Los síntomas más comunes incluyen disnea, tos y/o producción de esputo. En la actualidad, el EPOC es una de las principales causas de morbimortalidad en el mundo, siendo la cuarta causa de muerte más frecuente, y por lo tanto un problema de salud pública de alta relevancia. Actualmente, EsSalud cuenta con corticosteroides inhalados (ICS), broncodilatadores agonistas de receptores ß de acción corta (SABA) y de acción larga (LABA), y con agentes antagonistas de receptores muscarínicos de acción corta (SAMA). Sin embargo, existe una fracción de pacientes en quienes las exacerbaciones y síntomas persisten a pesar del tratamiento con dichos agentes, y en quienes se requiere la evaluación de otros esquemas terapéuticos. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Los aspectos generales del bromuro de tiotropio se encuentran descritas al detalle en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N. ° 033-SDEPFYOTS-DETS-IETSI-2017. Brevemente, la acción del bromuro de tiotropio también llamado únicamente tiotropio, se da a nivel de vías áreas, donde inhibe los receptores muscarínicos de músculo liso (M 1 a M 5 ), lo cual tiene como resultado la broncodilatación. A los medicamentos de su clase se les conoce como antagonistas muscarínicos de acción prolongada (LAMA, por sus siglas en inglés). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de bromuro de tiotropio en el tratamiento de EPOC en las bases de datos de PubMed, TRIPDATABASE, The Cochrane Library y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como Organización mundial de la Salud (OMS), National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Scottish Medicines Consortium (SMC), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Instituto de efectividad clínica y sanitaria (IECS), Instituto de Evaluación de Tecnología en Salud (IETS); y especializados en neumología como American Thoracic Society (ATS), European Respiratory Society (ERS), Japanese Respiratory Society (JRS), Asociación Latinoamericana de Tórax (ALAT), National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI), British Thoracic Society (BTS). RESULTADOS: Las GPC emiten recomendaciones en relación al uso de LAMA en general, solo una menciona tiotropio en específico. Así, ambas recomiendan el uso de LAMA en el manejo de EPOC estable, pero dentro de un esquema con LABA/ICS o LABA, mas no contempla la alternativa de su uso como monoterapia en la población de interés (i.e. grupos C y D). Adicionalmente, las recomendaciones en ambos casos se basan en evidencia indirecta y opinión de expertos, es decir, evidencia de bajo nivel. CONCLUSIONES: Las GPC emiten recomendaciones en relación al uso de LAMA en general, solo una menciona tiotropio en específico. Así, ambas recomiendan el uso de LAMA en el manejo de EPOC estable, pero dentro de un esquema con LABA/ICS o LABA, mas no como monoterapia en la población de interés (i.e. grupos C y D). Adicionalmente, las recomendaciones en ambos casos se basan en evidencia indirecta y opinión de expertos, es decir, evidencia de bajo nivel. En cuanto a la RS con MA, ésta muestra resultados inconsistentes entre las herramientas que evaluaron calidad de vida (i.e. SGRQ, EQ-5D y CRQ), donde para SGRQ el beneficio es estadísticamente significativo, aunque modesto, mientras que para EQ-5D y CRQ las diferencias no son estadísticamente significativas. Por otra parte, muestra que el uso de tiotropio disminuye el riesgo de exacerbaciones en solo 22 % y que existe heterogeneidad moderada entre los estudios (>50 %); y no se observaron diferencias en las hospitalizaciones ni en la mortalidad entre tiotropio y placebo. Si bien los resultados mencionados muestran cierto beneficio modesto del uso de tiotropio, estos dan cuenta de los efectos sobre la población general con EPOC, es decir, que incluye todos los grados de severidad, es posible que para los casos más graves como son los incluidos en la pregunta PICO (grupos C y D), estos resultados sobreestimen el ya modesto e inconsistente efecto de tiotropio en comparación con placebo en dichos grupos específicos. Esto está en línea con las recomendaciones de las GPC, las cuales no contemplan el uso de tiotropio como monoterapia para dichos grupos. En relación a los eventos adversos, no se observaron diferencias frente a placebo. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) no aprueba el uso de bromuro de tiotropio como monoterapia en pacientes con EPOC de los grupos C y D.

Eficacia y seguridad del uso de indacaterol en combinación con glicopirronio en el tratamiento de pacientes adultos con epoc de los grupos B, C Y D, Y falla a tratamiento con laba o lam / Efficacy and safety of the use of indacaterol in combination with glycopyrronium in the treatment of adult patients with group B, C and D epochs, and fails treatment with laba or lama

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen presenta la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad indacaterol en combinación con glicopirronio en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica de los grupos B, C y D, y falla a tratamiento con LABA o LAMA. La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se caracteriza por la obstrucción de las vías aéreas con síntomas respiratorios persistentes que puede llevar a discapacidad, por lo que tiene como consecuencia una disminución en la calidad de vida de los que la padecen. Disnea, tos y/o producción de esputo son los síntomas más frecuentes en pacientes con EPOC. En la actualidad, la EPOC es una de las principales causas de morbimortalidad en el mundo, siento la cuarta causa más común de muerte, y por lo tanto un problema de salud pública de gran relevancia. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Indacaterol es un agonista de los receptores ß de acción prolongada (LABA) de tercera generación, y el primero en ser aprobado para el tratamiento de EPOC que permite una dosis diaria. Glicopirronio es un antagonista muscarínico de acción prolongada (LAMA). Ambos fármacos actúan sobre diferentes receptores en el musculo liso de los bronquios, relajándolos y generando broncodilatación. La combinación de ambos mecanismos de broncodilatación y su actividad sinérgica son la base de la plausibilidad biológica del uso de la combinación de indacaterol y glicopirronio. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de indacaterol en combinación con glicopirronio en el tratamiento de EPOC en las bases de datos de PubMed, TRIPDATABASE, The Cochrane Library y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como Organización mundial de la Salud (OMS), National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Scottish Medicines Consortium (SMC), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Instituto de efectividad clínica y sanitaria (IECS), Instituto de Evaluación de Tecnología en Salud (IETS); y especializados en neumología como American Thoracic Society (ATS), European Respiratory Society (ERS), Japanese Respiratory Society (JRS), Asociación Latinoamericana de Tórax (ALAT), National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI), British Thoracic Society (BTS). RESULTADOS: Las GPC muestran resultados consistentes en cuanto a la recomendación de la combinación LAMA+LABA o LAMA+LABA+ICS (en general, sin especificar el fármaco) en el tratamiento de pacientes con EPOC estable moderada a severa a pesar de encontrarse recibiendo tratamiento estándar (i.e. monoterapia con LABA o LAMA o terapia combinada LABA+ICS). El ECA identificado responde directamente a la pregunta PICO y muestra una diferencia estadísticamente significativa en la proporción de pacientes que logra una mejoría clínicamente relevante en la calidad de vida, en comparación con placebo; así como una reducción en la ocurrencia de exacerbaciones, lo cual es consistente con un análisis posterior de una revisión sistemática (RS), donde esta reducción se observa también en la tasa anualizada de exacerbaciones. A ello se suman los resultados consistentes del ECA que compara la combinación de interés con diferentes controles activos que incluye monoterapias con LAMA o LABA. En todos los casos mostrando un buen perfil de seguridad de la combinación indacaterol más glicopirronio. CONCLUSIONES: El presente dictamen preliminar expone un análisis de la evidencia encontrada a la fecha (junio 2018) en relación al uso de indacaterol en combinación con glicopirronio en la población de pacientes con EPOC de los grupos B, C y D. Así, se han incluido como parte de los resultados dos GPC (GOLD 2018 y NICE 2010), una ETS (CADTH 2014), y un ECA del 2013. Las GPC muestran resultados consistentes en cuanto a la recomendación de la combinación LABA+LAMA o LAMA+LABA+ICS (en general, sin especificar los fármacos) en el tratamiento de pacientes con EPOC estable moderada a severa a pesar de encontrarse recibiendo tratamiento estándar (i.e. LABA o LAMA, con o sin ICS). El ECA identificado responde directamente a la pregunta PICO y muestra una diferencia estadísticamente significativa en la proporción de pacientes que logra una mejoría clínicamente relevante en la calidad de vida, en comparación con placebo; así como una reducción en la ocurrencia de exacerbaciones, lo cual es consistente con un análisis posterior de una RS, donde esta reducción se observa también en la tasa anualizada de exacerbaciones. A ello se suman los resultados consistentes de ECA que comparan la combinación de interés con diferentes controles activos que incluyen monoterapias con LAMA o LABA. En todos los casos mostrando un buen perfil de seguridad de la combinación indacaterol más glicopirronio. Existe evidencia disponible a la fecha que responde directamente a la pregunta PICO de interés del dictamen y que muestra un beneficio del uso de la combinación indacaterol más glicopirronio sobre desenlaces de relevancia clínica, mientras que muestra un buen perfil de seguridad, en comparación con placebo en la población de pacientes con EPOC moderada a severa. En línea con esto, las GPC recomiendan dicha combinación para la población de interés. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) aprueba el uso de indacaterol en combinación con glicopirronio en el tratamiento de pacientes con EPOC de los grupos B, C y D, con falla a tratamiento con LABA o LAMA, según lo establecido en el Anexo N.° 1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de 2 años.

Riociguat en el tratamiento de hipertensión pulmonar / Riociguat for the treatment of pulmonary hypertension

CONTEXTO CLÍNICO: La hipertensión pulmonar (HTP) se define como la elevación de la presión arterial pulmonar media mayor a 25 mmHg, pudiendo ser primaria al afectarse el sistema arterial, o secundaria al afectarse el sistema vascular venoso o capilar. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha re-clasificado las etiologías de la HTP en cinco grupos (Ver Anexo 1: Clasificación clínica de la hipertensión pulmonar). La prevalencia de la HTP es desconocida debido a las múltiples etiologías; sin embargo, el grupo más estudiado es el grupo 1 (HPA) con una incidencia entre 5 a 15 casos por millón de adultos. La patogénesis es compleja y multifactorial, siendo el grupo 1 afectado principalmente por vasculopatía proliferativa de la musculatura arteriolar pulmonar, mientras que en los grupos 2 a 5 se desconoce el mecanismo patológico específico. El curso de la enfermedad es progresivo, siendo fatal sin tratamiento. La terapéutica actual consiste en medidas generales (oxígeno, anticoagulación, diuréticos y digoxina); medidas específicas como bosentán, sildenafil, riociguat, iloprost, teprostinil, selexipag, entre otros, pudiendo ser administrados por vía oral, endovenosa o inhalatoria; y en el grupo 4 pueden ser candidatos a tratamiento quirúrgico (endarterectomía), buscando mejorar la hemodinamia pulmonar, la clase funcional de la OMS (CF I a IV) y la prueba de marcha de 6 minutos (PM6M). TECNOLOGÍA: El riociguat produce la vasodilatación de la vasculatura pulmonar al estimular la guanilato ciclasa soluble (GCs) y el receptor del óxido nítrico (ON). La unión de ON y GCs produce la síntesis de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) que influye en el tono, proliferación, fibrosis e inflamación vascular. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del riociguat para el tratamiento de la hipertensión pulmonar. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: (Hypertension, Pulmonary [MeSH] OR Pulmonary Hypertens*[tiab] OR Lung Hypertens*[tiab]) AND (riociguat [supplementary concept] OR riociguat[tiab] OR Adempas[tiab] OR BAY-63-2521[tiab]). Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para el siguiente informe se incluyeron dos ECAs con sus respectivos estudios de extensión, tres GPC, nueve evaluaciones de tecnologías sanitarias y 16 políticas de cobertura de las cuales nueve lo nombran dentro de su cobertura. CONCLUSIONES: Evidencia de moderada calidad metodológica muestra que el riociguat, al ser comparado contra placebo, mejora la capacidad funcional a corto plazo en pacientes con hipertensión pulmonar arterial o con hipertensión tromboembólica crónica, clase funcional II y III. No se halló evidencia que evalúe mortalidad ni que compare al riociguat con otras alternativas terapéuticas ampliamente utilizadas con probada eficacia, seguridad y costo accesible. Las guías de práctica clínica relevadas mencionan su uso con el mismo grado de recomendación que otros tratamientos existentes. Los sistemas públicos de Escocia, Gales, y Estados Unidos y los financiadores privados de Estados Unidos prestan cobertura. Su alto costo podría limitar la disponibilidad del tratamiento.

Resección transuretral bipolar de próstata para el tratamiento de hiperplasia prostática benigna / Bipolar transurethral resection of the prostate for the treatment of benign prostatic hyperplasia

CONTEXTO CLÍNICO: La Hiperplasia Benigna de Próstata (HBP) es una enfermedad caracterizada por la proliferación del estroma y epitelio glandular dentro de la zona de transición. Su prevalencia aumenta con la edad, observándose en un 40 a 50% de los hombres entre 40 y 50 años, llegando a un 80% en mayores de 80 años. Su origen está asociado a un exceso local de dihidrotestosterona. Constituye el principal motivo de consulta por problemas urológicos en el hombre. Los síntomas asociados pueden oscilar en gravedad desde molestias leves hasta complicaciones graves como la retención aguda de orina, hematuria, infecciones urinarias a repetición, hidronefrosis bilateral e insuficiencia renal obstructiva. El tratamiento depende de la sintomatología asociada y el tamaño prostático. La severidad de los síntomas suele clasificarse según el resultado obtenido a través de la puntuación internacional de síntomas prostáticos (I-PSS del inglés, International Prostate Symptom Score). El tratamiento quirúrgico es considerado estándar para aquellos pacientes con síntomas moderados (I-PSS entre 8-19) o severos (I-PSS entre 20 y 35), que hayan presentado complicaciones, y/o aquellos en los cuales los síntomas provocan una afectación significativa de la calidad de vida. Dentro de las opciones de tratamiento estándar se encuentra la prostatectomía (indicada generalmente en próstatas mayores de 80 gramos) y la resección transuretral tradicional o monopolar (RTUP-m, para próstatas entre 30 y 80 gramos). Ambos procedimientos se han asociado a un porcentaje elevado de complicaciones perioperatorias (hemorragia, síndrome de resección transuretral, estrechez uretral, fibrosis del cuello vesical, incontinencia, infecciones urinarias, eyaculación retrógrada, disfunción eréctil), incremento en la duración de la estadía hospitalaria y pérdida de la eficacia a largo plazo. Recientemente, otras técnicas endoscópicas transuretrales, como la resección transuretral bipolar (RTUP-b), la enucleación o resección láser, la vaporización (TUVP), la terapia con microondas (TUMT) y la ablación con aguja (TUNA) son propuestas como otras opciones terapéuticas. TECNOLOGÍA: La RTUP-m, el tratamiento estándar y principal comparador, elimina fragmentos del tejido prostático mediante la utilización de un resectoscopio colocado de manera transuretral. Las distintas asas permiten el corte y la coagulación de los vasos sanguíneos de manera simultánea. Durante el procedimiento se utilizan líquidos hipotónicos para la irrigación vesical, el drenaje del material extirpado y permitir la visión de la superficie de corte. Su absorción puede provocar hipervolemia, hiponatremia e hiperamoniemia, provocando alteraciones hemodinámicas y del sistema nervioso central conocidas como síndrome de reabsorción o resección transuretral. Se debe tener en cuenta que cuanto más tiempo dure el procedimiento, mayor será la probabilidad de absorción y la oportunidad de que el mismo se produzca. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura de la resección transuretral bipolar de próstata para el tratamiento de hiperplasia prostática benigna. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: (Prostatic Hyperplasia[Mesh] OR Prostatic Hyperplasi*[tiab] OR Prostatic Hypertroph*[tiab] OR Prostatic Adenoma* [tiab]) AND ((Transurethral Resection of Prostate [Mesh] OR TURP[tiab] OR Transurethral Prostatectom*[tiab] OR Transurethral Resection*[tiab] OR Prostate Resection*[tiab] OR Transurethral Electroresection*[tiab] OR Transurethral Electro-Resection*[tiab]) AND (Bipolar[tiab])). Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para el siguiente informe se incluyeron dos meta-análisis, tres ECAs, siete GPC y seis políticas de cobertura. No se identificaron estudios que evaluaran comparativamente la eficacia y seguridad de la RTUP-b frente a la vaporización de la próstata con láser verde, la terapia transuretral con microondas (TUMT), o la ablación transuretral con aguja (TUNA). CONCLUSIONES: La evidencia acerca del uso de la resección transuretral bipolar en pacientes con hiperplasia prostática benigna es de buena calidad metodológica. Es una técnica eficaz y segura hasta el año de seguimiento, desconociéndose su efectividad a más largo plazo. La comparación con otras técnicas endoscópicas (resección transuretral monopolar, enucleación o resección laser) muestra que tienen eficacias similares al evaluar la mejoría en el flujo urinario máximo, el volumen de orina residual postmiccional, los síntomas urinarios y la calidad de vida. Frente a la técnica monopolar presenta una discreta mejoría en el perfil de efectos adversos perioperatorios, mientras que la resección con láser tholium tendría una menor tasa de estenosis uretral y morbilidad perioperatoria. La comparación con otras técnicas no evidenció diferencias clínicamente significativas en la tasas de complicaciones. Las principales sociedades internacionales y financiadores de salud la mencionan como una alternativa posible de tratamiento junto a las otras técnicas endoscópicas, considerándolas similares, sin establecer criterios específicos para elegir una por sobre otra.