Rapid Reduction of CEA and Stable Metastasis in an NRAS-mutant Rectal-Cancer Patient Treated With FOLFIRI and Bevacizumab Combined With Oral Recombinant Methioninase and a Low-Methionine Diet Upon Metastatic Recurrence After FOLFIRI and Bevacizumab Treatment Alone.

BACKGROUND/AIM: The choice of chemotherapy agents for RAS-mutant colorectal cancer is limited, and prognosis is poor compared to RAS-wild-type colorectal cancer. The purpose of the present study was to evaluate the effectiveness of methionine restriction combined with chemotherapy in a patient with NRAS-mutant rectal cancer. PATIENTS AND METHODS: A 59-year-old female was diagnosed with lung-metastatic recurrence of NRAS-mutant rectal cancer two and a half years after resection of the primary tumor. She started chemotherapy, which consisted of fluorouracil, irinotecan (FOLFIRI), and bevacizumab, in October 2020. Eight months later, stereotactic body radiation therapy (SBRT) was performed to treat the lung metastases. She stopped chemotherapy at this point and had blood tests and computed tomography (CT) scans regularly. Her CEA level increased to 139.91 ng/ml and her lung metastasis became larger by September 2022. Therefore, she was reintroduced to FOLFIRI and bevacizumab in October 2022, and also started a low-methionine diet and oral recombinant methioninase (o-rMETase) as a supplement. RESULTS: After starting the combination therapy with o-rMETase, a low-methionine diet, FOLFIRI, and bevacizumab, blood CEA levels very rapidly decreased and were almost within the normal limits five months later. CT findings showed the lung metastasis did not grow. CONCLUSION: Methionine restriction comprising o-rMETase and a low-methionine diet combined with first-line chemotherapy was effective in a patient with NRAS-mutant rectal cancer in which metastasis had re-occurred after first-line chemotherapy alone.

Histone deacetylase inhibitors inhibit lung adenocarcinoma metastasis via HDAC2/YY1 mediated downregulation of Cdh1.

Metastasis is a leading cause of mortality in patients with lung adenocarcinoma. Histone deacetylases have emerged as promising targets for anti-tumor drugs, with histone deacetylase inhibitors (HDACi) being an active area of research. However, the precise mechanisms by which HDACi inhibits lung cancer metastasis remain incompletely understood. In this study, we employed a range of techniques, including qPCR, immunoblotting, co-immunoprecipitation, chromatin-immunoprecipitation, and cell migration assays, in conjunction with online database analysis, to investigate the role of HDACi and HDAC2/YY1 in the process of lung adenocarcinoma migration. The present study has demonstrated that both trichostatin A (TSA) and sodium butyrate (NaBu) significantly inhibit the invasion and migration of lung cancer cells via Histone deacetylase 2 (HDAC2). Overexpression of HDAC2 promotes lung cancer cell migration, whereas shHDAC2 effectively inhibits it. Further investigation revealed that HDAC2 interacts with YY1 and deacetylates Lysine 27 and Lysine9 of Histone 3, thereby inhibiting Cdh1 transcriptional activity and promoting cell migration. These findings have shed light on a novel functional mechanism of HDAC2/YY1 in lung adenocarcinoma cell migration.

Zhuidu Formula suppresses the migratory and invasive properties of triple-negative breast cancer cells via dual signaling pathways of RhoA/ROCK and CDC42/MRCK.

ETHNOPHARMACOLOGICAL RELEVANCE: Zhuidu Formula (ZDF) is composed of triptolide, cinobufagin and paclitaxel, which are the active ingredients of Tripterygium wilfordii Hook. F, dried toad skin and Taxus wallichiana var. chinensis (Pilg) Florin, respectively. Modern pharmacological studies show that triptolide, cinobufagin, and paclitaxel are well-known natural compounds that exert anti-tumor effects by interfering with DNA synthesis, inducing tumor cell apoptosis, and inhibiting the dynamic balance of the tubulin. However, the mechanism by which the three compounds inhibit triple-negative breast cancer (TNBC) metastasis is unknown. OBJECTIVE: The objective of this investigation was to examine the inhibitory essences of ZDF on the metastasis of TNBC and elucidate its potential mechanism. MATERIALS AND METHODS: Cell viability of triptolide (TPL), cinobufagin (CBF), and paclitaxel (PTX) on MDA-MB-231 cells was assessed employing a CCK-8 assay. The drug interactions of the three drugs on MDA-MB-231 cells were determined in vitro utilizing the Chou-Talalay method. MDA-MB-231 cells were identified for migration, invasion and adhesion in vitro through the implementation of the scratch assay, transwell assay and adhesion assay, respectively. The formation of cytoskeleton protein F-actin was detected by immunofluorescence assay. The expressions of MMP-2 and MMP-9 in the supernatant of the cells were determined by ELISA analysis. The Western blot and RT-qPCR were employed to explore the protein expressions associated with the dual signaling pathways of RhoA/ROCK and CDC42/MRCK. The anti-tumor efficacy of ZDF in vivo and its preliminary mechanism were investigated in the mouse 4T1 TNBC model. RESULTS: The results demonstrated that ZDF could significantly reduce the viability of the MDA-MB-231 cell, and the combination index (CI) values of actual compatibility experimental points were all less than 1, demonstrating a favorable synergistic compatibility relationship. It was found that ZDF reduces RhoA/ROCK and CDC42/MRCK dual signaling pathways, which are responsible for MDA-MB-231cell migration, invasion, and adhesion. Additionally, there has been a significant reduction in the manifestation of cytoskeleton-related proteins. Furthermore, the expression levels of RhoA, CDC42, ROCK2, and MRCKß mRNA and protein were down-regulated. ZDF significantly decreased the protein expressions of vimentin, cytokeratin-8, Arp2 and N-WASP, and inhibited actin polymerization and actomyosin contraction. Furthermore, MMP-2 and MMP-9 levels in the high-dose ZDF group were decreased by 30% and 26%, respectively. ZDF significantly reduced the tumor volume and protein expressions of ROCK2 and MRCKß in tumor tissues without eliciting any perceptible alterations in the physical mass of the mice, and the reduction was more pronounced than that of the BDP5290 treated group. CONCLUSION: The current investigation demonstrates that ZDF exhibits a proficient inhibitory impact on TNBC metastasis by regulating cytoskeletal proteins through the dual signaling pathways of RhoA/ROCK and CDC42/MRCK. Furthermore, the findings indicate that ZDF has significant anti-tumorigenic and anti-metastatic characteristics in breast cancer animal models.

Metastasis-Directed Therapy for Oligometastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer: An Alternative to ADT?

PURPOSE OF REVIEW: The standard treatment of patients with metastatic prostate cancer is systemic treatment with androgen-deprivation therapy (ADT). The spectrum-based model of metastatic disease includes the presence of an oligometastatic state, an intermediary between localized and widespread metastatic disease, in which radical local treatment might improve systemic control. Our purpose is to review the literature on metastasis-directed therapy in the treatment of oligometastatic prostate cancer. RECENT FINDINGS: Several prospective clinical trials have reported improvements in ADT-free survival and progression-free survival with metastasis-directed therapy of oligometastatic prostate cancer. Retrospective studies have found improvements in oncologic outcomes for patients with oligometastatic prostate cancer undergoing metastasis-directed therapy, and several recent prospective clinical trials have confirmed these results. Advancements in imaging as well as an understanding of the genomics of oligometastatic prostate cancer may allow for better patient selection for metastasis-directed therapy and the potential for cure in selected patients.

Eficacia y seguridad de fulvestrant en pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico, receptores hormonales positivos, HER2 negativo, no tributario de quimioterapia ni radioterapia, sin enfermedad visceral y sin tratamiento endocrino previo / Efficacy and safety of fulvestrant in postmenopausal patients with metastatic breast cancer, hormone receptor positive, HER2 negative, not eligible for chemotherapy or radiotherapy, without visceral disease and without previous endocrine treatment

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de fulvestrant en pacientes adultos con cáncer de mama metastásico, RH positivos, HER2 negativo, no tributario de quimioterapia y radioterapia por toxicidad, sin enfermedad visceral y sin tratamiento endocrino previo. El subtipo de cáncer de mama más frecuente es aquel que expresa receptores hormonales (RH), y no expresa el oncogen receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2, por sus siglas en inglés). En Perú, dos estudios (uno realizado en Lima entre el 2015 y el 2017 y otro en Arequipa entre el 2009 y el 2012) reportaron prevalencias del 40.2 % y 37.5 % de este subtipo de cáncer. El cáncer de mama metastásico sigue considerándose como una enfermedad incurable; sin embargo, se han desarrollado tratamientos que permiten mejorar la sobrevida del paciente, aliviar los síntomas y mejorar o mantener la calidad de vida, como la terapia endocrina. Las terapias endocrinas pueden actuar reduciendo el estrógeno, como la terapia con anastrozol o exemestano, o afectando directamente al receptor de estrógeno, como la terapia con fulvestrant. En EsSalud se cuenta con alternativas de terapia endocrina, como anastrozol y exemestano, para el tratamiento de pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama RH positivo. No obstante, algunos especialistas consideran que fulvestrant podría ser de mayor beneficio para los pacientes. Así, el objetivo del presente dictamen preliminar es evaluar la eficacia y seguridad de fulvestrant en pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico, RH positivo, HER2 negativo, sin enfermedad visceral, sin tratamiento endocrino previo y no tributario de quimioterapia y radioterapia, por toxicidad. METODOLOGÍA: La búsqueda de la literatura se realizó con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de fulvestrant en pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico, RH positivos, HER2 negativo, no tributario de quimioterapia y radioterapia por toxicidad, sin enfermedad visceral y sin tratamiento endocrino previo. Para ello se revisaron las siguientes bases de datos bibliográficas: PubMed, LILACS y The Cochrane Library. Adicionalmente, se revisó la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas, evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, tales como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The National Comprehensive Cancer Network (NCCN), The European Society for Medical Oncology (ESMO), The American Society of Clinical Oncology (ASCO), pan-Canadian Oncology Drug Review (pCODR), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud (CENETEC), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Autorité de Santé (HAS), Institute for Clinical and Economic Review (ICER), y National Committee for Health Technology Incorporation (CONITEC por sus siglas en portugués). También se realizó una búsqueda manual en las bases The Guidelines International Network (G-I-N), el portal de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), y el repositorio institucional de la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID). Asimismo, se colectó información sobre el medicamento de interés del presente dictamen en las páginas web de la EMA, y FDA. Finalmente, se realizó una búsqueda manual en el portal ClinicalTrials.gov del National Institutes of Health (NIH) para identificar ensayos clínicos en desarrollo o que aún no hayan sido publicados. RESULTADOS: se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad. CONCLUSIONES: En el presente documento, se evaluó la mejor evidencia científica disponible sobre la eficacia y seguridad de fulvestrant en pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico, RH positivos, HER2 negativo, no tributario de quimioterapia y radioterapia por toxicidad, sin enfermedad visceral y sin tratamiento endocrino previo.  En la búsqueda de la literatura científica se identificaron dos GPC (NCCN 2021; Burstein et al. 2021), dos ETS (CADTH 2018; NICE 2018) y el ECA FALCON de fase III que representa el estudio pivotal de fulvestrant (J. F. R. Robertson et al. 2016).  Las GPC de ASCO y de la NCCN difirieron en sus recomendaciones sobre el uso de fulvestrant; pero coinciden en recomendar el uso de anastrozol o exemestano. La NCCN recomendó el uso de fulvestrant, así como de anastrozol o exemestano, en pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico, RH positivos, HER2 negativo, sin crisis visceral y sin terapia endocrina previa. En cambio, ASCO recomendó únicamente el uso de anastrozol o exemestano, sin mencionar a fulvestrant como una opción de tratamiento, en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico RH positivo. Las ETS de CADTH y NICE brindaron recomendaciones diferentes sobre el uso de fulvestrant; pero coincidieron en señalar que la terapia con fulvestrant no sería costo-efectiva porque existe incertidumbre sobre su efecto en la SG del paciente. CADTH aprobó el uso de fulvestrant condicionado a un descuento confidencial en el precio de este medicamento, mientras que la ETS de NICE decidió no recomendar el uso de fulvestrant en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama metastásicos o localmente avanzado RH positivos, HER2 negativo, y sin tratamiento endocrino previo. El ECA FALCON comparó el uso de fulvestrant versus anastrozol en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado, RH positivo, HER2 negativo, y sin tratamiento endocrino previo; considerando pacientes sin crisis visceral (40 %) y pacientes que no habían recibido ni quimioterapia ni radioterapia (cerca del 80 %). Este estudio no reportó diferencias en la calidad de vida, la SG o la incidencia de EAS entre los grupos de estudio. Dentro del Petitorio Farmacológico de EsSalud se cuenta con opciones de tratamiento, como anastrozol y exemestano, para el manejo de pacientes con cáncer de mama metastásico, que también son recomendadas por las GPC internacionales para el tratamiento de mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama metastásicos o localmente avanzado RH positivos, HER2 negativo, y sin tratamiento endocrino previo. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de fulvestrant en pacientes post menopáusicas con cáncer de mama metastásico, RH positivos, HER2 negativo, no tributario de quimioterapia y radioterapia por toxicidad, sin enfermedad visceral y sin tratamiento endocrino previo.

Eficacia y seguridad de ixabepilona para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico resistente a antraciclina, taxanos y capecitabina con estado funcional ECOG 0-1 / Efficacy and safety of ixabepilone for the treatment of patients with metastatic breast cancer resistant to anthracyclines, taxanes and capecitabine with ECOG performance status 0-1

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de ixabepilona, comparado con la mejor terapia de soporte, para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico (CMM) resistente a antraciclinas, taxanos y capecitabina con estado funcional ECOG 0-1. El cáncer de mama es la neoplasia más frecuente en mujeres en todo el mundo. En Perú, el cáncer de mama es la tercera causa de muerte por cáncer, con una tasa de mortalidad estandarizada por edad de 9.1 muertes por cada 100,000 habitantes. El cáncer mama metastásico (CMM) es una condición incurable que ocurre cuando la enfermedad se ha diseminado más allá de la mama y los ganglios linfáticos ipsilaterales hacia otros órganos. Se estima que la tasa de sobrevida global (SG) en pacientes con CMM, hasta los 5 años, es de aproximadamente 27 % con una mediana de SG de dos a tres años. Sin embargo, la esperanza de vida es menor a 1 año en pacientes con CMM que ya han recibido tres líneas de quimioterápicos. Asimismo, el 62 % de las pacientes con CMM tienen afectación visceral (hígado, pulmón o pleura), lo que compromete el funcionamiento normal de los órganos y las pacientes pueden presentar crisis visceral. La quimioterapia, dentro de las terapias sistémicas, es la principal opción terapéutica para la mayoría de las pacientes con CMM. No obstante, en casos muy avanzados de la enfermedad (como el CMM) y/o en casos de resistencia a varias líneas de tratamiento, las opciones terapéuticas que se pueden ofrecer a estas pacientes son escasas. Actualmente, EsSalud dispone de agentes quimioterápicos como: antraciclinas (inhibidor de topoisomerasa II), taxanos (agente anti microtúbulo) y capecitabina (inhibidor de nucleósido metabólico) para el tratamiento de pacientes con CMM. No obstante, ciertos pacientes no responden favorablemente a estos tratamientos. Los especialistas sugieren que ixabepilona puede ser una alternativa de tratamiento para los pacientes con CMM resistente a otros agentes como: antraciclinas, taxanos y capecitabina. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura científica con el objetivo de identificar la mejor evidencia sobre la eficacia y seguridad de ixabepilona en pacientes con CMM resistente a antraciclinas, taxanos y capecitabina con estado funcional ECOG 0-1. La búsqueda sistemática se realizó en las principales bases de datos PubMed, The Cochrane Library y LILACS. Asimismo, se realizó una búsqueda manual dentro de las bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC); incluyendo el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), el Scottish Medicines Consortium (SMC), la Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), el Institute for Clinical and Economic Review (ICER), el Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswese (IQWiG), la Base Regional de Informes de evaluación de tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), la Organización Mundial de la Salud (OMS), el Ministerio de Salud del Perú (MINSA) y el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI). Además, se realizó una búsqueda de GPC de las principales sociedades o instituciones especializadas en oncología como National Comprehensive Cancer Network (NCCN), European Society for Medical Oncology (ESMO) y American Society of Clinical Oncology (ASCO). Finalmente, se realizó una búsqueda manual en la página web de registro de EC de ClinicalTrials.gov del National Institutes of Health (https://clinicaltrials.gov/) para identificar EC en curso o de resultados que no hayan sido publicados aún. RESULTADOS: Se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica con respecto al uso de ixabepilona como tratamiento de pacientes con CMM resistente a antraciclinas, taxanos y capecitabina con estado funcional ECOG 0-1. CONCLUSIONES:  El presente dictamen tuvo como objetivo evaluar la mejor evidencia disponible hasta julio de 2021 sobre la eficacia y seguridad de ixabepilona como terapia para pacientes con CMM resistente a antraciclinas, taxanos y capecitabina con ECOG 0-1.  Luego de la búsqueda sistemática, se identificaron dos GPC elaboradas por la NCCN y por la ESO-ESMO y un ensayo clínico de fase II (NCT00080262). Sobre las GPC, la NCCN señala que la mayoría de pacientes serán candidatos a múltiples líneas de terapia sistémica en función de su estado funcional; sin embargo, no especifica el número de líneas tratamiento a brindar. Dentro estos tratamientos señalan algunos como preferentes (antraciclinas, taxanos, capecitabina, gemcitabina y vinorelbina) y a otros como no preferentes (otros quimioterápicos e ixabepilona). La NCCN y la ESO-ESMO recomiendan la terapia paliativa. La NCCN recomienda que se considere no continuar con la terapia sistémica citotóxica y ofrecer la terapia paliativa en paciente con CMM que ha recibido varias líneas de quimioterápicos. La ESO-ESMO recomienda la terapia paliativa en pacientes con CMM cuyo tratamiento activo (e.g. quimioterapia) ya no sea capaz de controlar la enfermedad metastásica y la toxicidad supere los beneficios. El ensayo clínico de fase II, sin grupo control, evaluó el efecto de ixabepilona en la SG y la seguridad en pacientes con CMM resistente a antraciclina, taxanos y capecitabina. Debido al sesgo de reporte de resultados y, principalmente, la falta de grupo control, no se puede establecer una relación causal entre los resultados observados y el tratamiento con ixabepilona. Por lo tanto, no se puede determinar la eficacia comparativa entre ixabepilona y la mejor terapia de soporte que consiste en continuar con el uso de quimioterápicos y brindar cuidado paliativo. La incidencia de EA de grado 4 (34 %), el 11 % de pacientes que descontinuaron el tratamiento y la una muerte asociada al uso de ixabepilona, reportados en el EC fase II, y que fueron el motivo por que cual la EMA no aprobó su uso, sugieren que el perfil de seguridad de ixabepilona no sería favorable. Las evaluaciones de ixabepilona por parte de la EMA y la DIGEMID, basados en el EC fase II, concluyeron que los riesgos de ixabepilona superan sus potenciales beneficios en el tratamiento de pacientes con CMM. Por lo tanto, para estas instituciones tampoco sería seguro el uso de ixabepilona en el subgrupo de pacientes con CMM resistente a antraciclinas, taxanos y capecitabina.  Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de ixabepilona para el tratamiento de paciente con cáncer de mama metastásico resistente a antraciclinas, taxanos y capecitabina con estado funcional ECOG 0-1.

Eficacia y seguridad de ribociclib en combinación con un inhibidor de la aromatasa y un agonista de lhrh en pacientes premenopáusicas con cáncer de mama metastásico, rh positivo, her2 negativo, sin crisis visceral, y sin tratamiento sistémico previo para la enfermedad metastásica / Efficacy and safety of ribociclib in combination with an aromatase inhibitor and an lhrh agonist in premenopausal patients with rh-positive, her2-negative, metastatic breast cancer without visceral crisis, and without prior systemic treatment for metastatic disease

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen preliminar expone la evaluación de la eficacia y seguridad de ribociclib en combinación con un IA y un agonista de LHRH en pacientes premenopáusicas con CMM, RH positivo, HER2 negativo, sin crisis visceral, y sin tratamiento sistémico previo para la enfermedad metastásica. El cáncer de mama es la primera causa de muerte por neoplasia maligna en mujeres en el mundo. En el 2019, en Perú se detectaron 4,743 casos nuevos de cáncer de mama en mujeres; y se registraron 1,840 muertes debido a esta neoplasia. Específicamente, el cáncer de mama metastásico (CMM) es una condición incurable. Se estima que la mediana de sobrevida global (SG) en pacientes con CMM es de aproximadamente tres años y que la tasa de SG hasta los 5 años es de aproximadamente 27 %. En ausencia de una enfermedad rápidamente progresiva o una crisis visceral, la terapia endocrina (TE) con supresión ovárica se considera el tratamiento de primera línea para las mujeres premenopáusicas, con CMM, receptor hormonal (RH) positivo, receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) negativo. Las opciones de TE comúnmente utilizadas incluyen moduladores selectivos del receptor de estrógeno (p. ej., tamoxifeno) e inhibidores de aromatasa (IA) no esteroideos (p. ej. anastrozol) o esteroideos (p. ej. exemestano). En EsSalud, este grupo de pacientes es tratado con TE (tamoxifeno, anastrazol, exemestano) más supresión ovárica. Sin embargo, el IETSI recibió una solicitud de evaluación de ribociclib en combinación con TE con IA más supresión ovárica, argumentándose la necesidad de evaluar terapias alternativas que proporcionen mejoras en la SG y calidad de vida de estos pacientes, y que a su vez tengan perfiles de seguridad favorables. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de ribociclib en combinación con un IA y un agonista de LHRH en pacientes premenopáusicas con CMM, RH positivo, HER2 negativo, sin crisis visceral, y sin tratamiento sistémico previo para la enfermedad metastásica. Se utilizaron las bases de datos PubMed, Cochrane Library y LILACS. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), como el Scottish Medicines Consortium (SMC), el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), la Haute Autorité de Santé (HAS), el Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), el Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud de Colombia (IETS), la Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde (CONITEC), entre otros; además de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) y páginas web de sociedades especializadas en el manejo del cáncer de mama como National Comprehensive Cancer Network (NCCN), European Society for Medical Oncology (ESMO) y American Society of Clinical Oncology (ASCO). Se hizo una búsqueda adicional en la página web del registro de ensayos clínicos administrado por la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos (https://clinicaltrials.gov/) e International Clinical Trial Registry Platform (ICTRP) (https://apps.who.int/trialsearch/), para poder identificar ensayos clínicos en curso o cuyos resultados no hayan sido publicados para, de este modo, disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: se describe la evidencia disponible según el orden jerárquico del nivel de evidencia o pirámide de Haynes 6S3, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad. CONCLUSIONES: El objetivo del presente dictamen preliminar fue evaluar la mejor evidencia científica sobre la eficacia y seguridad de ribociclib en combinación con un IA y un agonista de LHRH en pacientes premenopáusicas con CMM, RH positivo, HER2 negativo, sin crisis visceral, y sin tratamiento sistémico previo para la enfermedad metastásica (primera línea de tratamiento para la enfermedad metastásica). El comparador de interés fue la TE con tamoxifeno o un IA (anastrazol, exemestano) más la supresión ovárica. Se incluyeron tres GPC elaboradas por la ESMO, la NCCN y la ASCO; tres ETS realizadas por la CADTH de Canadá, el IQWiG de Alemania y la CONETEC de Argentina; y tres publicaciones del estudio MONALEESA-7 (Tripathy et al. 2018; Im et al. 2019; Harbeck et al. 2020). Las tres GPC identificadas recomendaron el uso de un inhibidor de CDK 4/6, como ribociclib, combinado con un IA más supresión ovárica con un agonista de LHRH, en la población de interés. La NCCN y la ESMO también recomendaron el uso de TE (IA o tamoxifeno) más supresión ovárica en esta población. La evidencia utilizada para respaldar la recomendación fue el estudio MONALEESA-7. En cuanto a las recomendaciones de las ETS internacionales, el IQWiG y la CONETEC realizaron recomendaciones desfavorables para ribociclib, mientras que la CADTH elaboró una recomendación a favor del uso de ribociclib. Las recomendaciones se basaron en los resultados del estudio MONALEESA-7. En líneas generales, los resultados de MONALEESA-7 (ECA de fase 3, doble ciego) sugieren una mayor SG y SLP con ribociclib respecto al placebo en la población objetivo del presente dictamen. Además, el ribociclib se asoció con una mayor tasa de EA serios y severos, y una calidad de vida similar en relación con el placebo. Sobre la calidad de la evidencia, MONALESSA-7 presenta limitaciones metodológicas que amenazan la validez de los resultados reportados. En primer lugar, los resultados de eficacia se basaron en análisis de desenlaces basados en imágenes radiográficas, como la SLP (que no es una medida directa de beneficio clínico), y análisis interinos con datos prematuros de SG. Además, los análisis de calidad de vida presentaron una importante pérdida de información. Así se evidencia un alto grado de incertidumbre en relación al beneficio clínico de ribociclib. A ello se le suma la tasa significativa de EA severos y serios reportados con ribociclib en el corto plazo, y la incertidumbre sobre la certeza de los resultados de calidad de vida. Ribociclib es un medicamento que, de aprobarse, tendría un impacto presupuestario importante en el contexto de EsSalud, por lo que su alto costo tendría que traducirse en un claro beneficio clínico, el cual pueda justificar que se deje de invertir en tecnologías efectivas y menos costosas para los asegurados para que, en su lugar, se financie ribociclib. La población objetivo del presente dictamen tiene una alternativa de tratamiento disponible en EsSalud, que es la TE (tamoxifeno o un IA) con supresión ovárica, opción de tratamiento que sigue siendo recomendada en las GPC internacionales, y tiene una amplia experiencia de uso en la institución. Por todo lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de ribociclib en combinación con un IA y un agonista de LHRH en pacientes premenopáusicas con CMM, RH positivo, HER2 negativo, sin crisis visceral, y sin tratamiento sistémico previo para la enfermedad metastásica.

Eficacia y seguridad de fulvestrant en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama metastásico, rh positivo, HER2 negativo y progresión de la enfermedad después del uso de un inhibidor de aromatasa / Efficacy and safety of fulvestrant in postmenopausal women with metastatic, rh-positive, HER2-negative breast cancer and disease progression after use of an aromatase inhibitor

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen preliminar expone la evaluación de la eficacia y seguridad de fulvestrant (monoterapia) en comparación con anastrazol o exemestano en pacientes posmenopáusicas con CMM, RH positivo, HER2 negativo, y progresión de la enfermedad después del uso de un IA. El cáncer de mama es la primera causa de muerte por neoplasia maligna en mujeres en el mundo. En el 2019, en Perú se detectaron 4,743 casos nuevos de cáncer de mama en mujeres; causando cerca de 1,840 muertes en el mismo año. El cáncer de mama metastásico (CMM) es una condición incurable. Se estima que la mediana de sobrevida global (SG) en pacientes con CMM es de aproximadamente tres años y que la tasa de SG hasta los 5 años es de aproximadamente 27 %.  En EsSalud, las pacientes posmenopáusicas con CMM, receptor hormonal (RH) positivo, receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) negativo y cuya enfermedad progresa después del uso de terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa (IA) son generalmente tratadas con otro IA. Sin embargo, algunos especialistas han señalado que el uso de fulvestrant ofrece un mejor perfil de eficacia y seguridad. Por este motivo, el IETSI recibió una solicitud de evaluación de fulvestrant como una alternativa de tratamiento al uso de un IA. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de fulvestrant (monoterapia) en comparación con anastrazol o exemestano en pacientes posmenopáusicas con CMM, RH positivo, HER2 negativo, y progresión de la enfermedad después del uso de un IA. Se utilizaron las bases de datos PubMed, Cochrane Library y LILACS. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan ETS y GPC, incluyendo el Healthcare Improvement Scotland, el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), la Haute Autorité de Santé (HAS), el Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), además de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) y páginas web de sociedades especializadas en el manejo del cáncer de mama como National Comprehensive Cancer Network (NCCN), European Society for Medical Oncology (ESMO) y American Society of Clinical Oncology (ASCO). Se hizo una búsqueda adicional en la página web del registro de ensayos clínicos administrado por la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos (https://clinicaltrials.gov/) e International Clinical Trial Registry Platform (ICTRP) (https://apps.who.int/trialsearch/), para poder identificar ensayos clínicos en curso o cuyos resultados no hayan sido publicados para, de este modo, disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Se describe la evidencia disponible según el orden jerárquico del nivel de evidencia o pirámide de Haynes 6S3 , siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad. CONCLUSIONES: El objetivo del presente dictamen preliminar fue evaluar la mejor evidencia científica sobre la eficacia y seguridad de fulvestrant 500 mg (monoterapia) en comparación con anastrazol o exemestano en pacientes posmenopáusicas con CMM, RH positivo, HER2 negativo, y progresión de la enfermedad después del uso de un IA. En el contexto de primera línea para la enfermedad avanzada, la GPC de ESMO recomendó indistintamente el uso de monoterapia con fulvestrant o los IA; mientras que NCCN realizó una recomendación más fuerte para el tratamiento con monoterapia con fulvestrant respecto a los IA. En el contexto de segunda línea para la enfermedad avanzada, las GPC de ESMO y NCCN recomendaron el uso de fulvestrant o IA, sin preferencias entre uno u otro. No hubo recomendaciones específicas para la población con progresión a un IA. La evidencia disponible respecto a la pregunta PICO del presente dictamen no permite determinar un beneficio adicional con fulvestrant 500 mg en comparación con los IA. Los resultados de dos meta-análisis en red que compararon fulvestrant 500 mg versus los IA en mujeres posmenopáusicas, con CMM, RH positivo y tratamiento endocrino previo mostraron ausencia de diferencias estadísticamente significativas en la SLP, la SG, los EA de grado 3 o 4 y la discontinuación debido a EA; sin embargo, la heterogeneidad de las poblaciones de los estudios incluidos afecta la validez de estos resultados. Aunque un estudio observacional reportó una mejor SLP con fulvestrant 500 mg (respecto a exemestano) en pacientes posmenopáusicas, con CMM, RH positivo, HER2 negativo, que progresaron durante la terapia adyuvante con IA no esteroideos, la calidad de la evidencia fue baja y los efectos reportados en la SLP no fueron clínicamente relevantes en términos de capacidad predictiva sobre la SG. Dado que la evidencia disponible no ha mostrado que la relación riesgo-beneficio sea favorable a fulvestrant 500 mg, en comparación con anastrozol o exemestano, la aprobación de uso de fulvestrant en EsSalud no sería una decisión costo-oportuna; considerando la disponibilidad de tratamientos eficaces, con perfiles de seguridad aceptables y menos costosos en la institución (i.e. anastrozol y exemestano). Estos medicamentos se recomiendan en las GPC internacionales más recientes para la población de interés del presente dictamen. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de fulvestrant en mujeres posmenopáusicas con CMM, RH positivo, HER2 negativo, y progresión de la enfermedad después del uso de un IA.

Determination of therapeutic agents efficiencies of microsatellite instability high colon cancer cells in post-metastatic liver biochip modeling.

Two distinct genetic mutational pathways characterized by either chromosomal instability or high-frequency microsatellite instability (MSI-H) are recognized in the pathogenesis of colorectal cancer (CRC). Recently, it has been shown that patients with primary CRC that displays MSI-H have a significant, stage-independent, multivariate survival advantage. Biological properties of CMS1 (MSI-H type) can affect therapeutic efficiencies of agents used in the treatment of CRC, and therefore become a new predictive factor of the treatment. But, the predictive impact of MSI-H status for adjuvant chemotherapy remains controversial. This study will assess whether there is any unnecessary or inappropriate use of treatment agents recommended for adjuvant therapy of stage 2 and 3 of disease and for palliative or curative treatment of liver metastatic disease in microsatellite instability high group, a molecular subtype of colon cancer. Within this scope, the efficiencies of fluorouracil- and oxaliplatin-based chemotherapeutic agents will be shown on stage 3 microsatellite instability high colon tumor cell lines first, and then a microfluidic model will be created, imitating the metastasis of colon cancer to the liver. In the microfluidic chip model, we will create in liver tissue, where the metastasis of microsatellite instability high colon cancer will be simulated; the effectiveness of chemotherapeutic agents, immunotherapy agents, and targeted agents on tumor cells as well as drug response will be assessed according to cell viability through released biomarkers from the cells. The proposed hypothesis study includes the modeling and treatment of patient-derived post-metastatic liver cancer in microfluidics which has priority at the global and our region and consequently develop personal medication.

Rh2-enriched Korean ginseng (Ginseng Rh2+) inhibits tumor growth and development of metastasis of non-small cell lung cancer.

BACKGROUND AND OBJECTIVE: While there are multiple studies on the anti-tumoral effects of Panax ginseng as active ingredients (one or more ginsenosides derived from the extract) or as a whole plant extract, there is a lack of studies to assess the effects Panax ginseng's of active ingredients combined with the whole plant extract. Our aim was to study the effect of whole ginseng, enriched in the anti-tumoral Rh2 component and other ginsenosides (Ginseng Rh2+), on the metastatic capacity of non-small cell lung cancer (NSCLC). METHODS: We evaluated the effects of Ginseng Rh2+ on survival, migration and motility, induction of apoptosis, and expression of its apoptosis-related proteins in non-small cell lung cancer (NSCLC) cells in vitro and on primary tumor growth and metastatic capacity in a syngeneic mouse lung cancer model in vivo. The effects of Ginseng Rh2+ on NSCLC cells were studied in vitro using: a colorimetric tetrazolium salt (XTT) assay, annexin V-FITC/PI, western blotting, wound healing motility assay, Transwell migration and cell adhesion assays. In vivo, mice were inoculated with Lewis mouse lung carcinoma cells subcutaneously to evaluate local tumor growth, or intravenously to evaluate the effects of Ginseng Rh2+ on development of experimental metastases. Mice were treated by intraperitoneal administration of Ginseng Rh2+ (0.005-0.5 g kg-1) on days 6, 10, and 14 after tumor injection. RESULTS: We found that Ginseng Rh2+ increased the apoptosis of NSCLC cells in vitro, demonstrating dose dependent down-regulation of the Bcl-2 anti-apoptotic gene and concurrent up-regulation of the Bax pro-apoptotic gene. Ginseng Rh2+ inhibited the tumor cells' capacity to attach to the ECM-related matrix and reduced cell migration. In vivo, Ginseng Rh2+ inhibited local tumor growth and reduced the development of experimental lung metastases. CONCLUSION: Our study suggests that Ginseng Rh2+ may potentially be used as a therapeutic agent for treatment of NSCLC.

Entelon® (Vitis vinifera Seed Extract) Prevents Cancer Metastasis via the Downregulation of Interleukin-1 Alpha in Triple-Negative Breast Cancer Cells.

Interleukin-1 (IL1) is a proinflammatory cytokine and promotes cancer cell proliferation and invasiveness in a diversity of cancers, such as breast and colon cancer. Here, we focused on the pharmacological effect of Entelon® (ETL) on the tumorigenesis of triple-negative breast cancer (TNBC) cells by IL1-alpha (IL1A). IL1A enhanced the cell growth and invasiveness of TNBC cells. We observed that abnormal IL1A induction is related with the poor prognosis of TNBC patients. IL1A also increased a variety of chemokines such as CCL2 and IL8. Interestingly, IL1A expression was reduced by the ETL treatment. Here, we found that ETL significantly decreased the MEK/ERK signaling pathway in TNBC cells. IL1A expression was reduced by UO126. Lastly, we studied the effect of ETL on the metastatic potential of TNBC cells. Our results showed that ETL significantly reduced the lung metastasis of TNBC cells. Our results showed that IL1A expression was regulated by the MEK/ERK- and PI3K/AKT-dependent pathway. Taken together, ETL inhibited the MEK/ERK and PI3K/AKT signaling pathway and suppressing the lung metastasis of TNBC cells through downregulation of IL1A. Therefore, we propose the possibility of ETL as an effective adjuvant for treating TNBC.

Dihydromyricetin suppresses cell metastasis in human osteosarcoma through SP-1- and NF-κB-modulated urokinase plasminogen activator inhibition.

BACKGROUND: Metastasis caused a decline in the 5-years survival rate of osteosarcoma. Therefore, developing new targeted therapeutics for osteosarcoma treatment is imperative. Dihydromyricetin (DHM) has several physiological functions: it counteracts inflammation, oxidation, and antitumor properties. However, the effects of DHM on osteosarcoma and its underlying mechanisms are still not well understood. PURPOSE: In this study, we investigated the antimetastatic properties of DHM in human osteosarcoma U-2 OS and HOS cells. METHODS: The effects of DHM (0, 25, 50, 75, and 100 µM) on cell viability, migration, and invasion were examined. Western blotting, RT-PCR, and quantitative real-time PCR (QPCR) were determined urokinase plasminogen activator (uPA) expression. The expression of transcriptional factor SP-1 and NF-κB was determined by using immunofluorescence assay, chromatin immunoprecipitation assay, and site-directed mutagenesis luciferase reporter. RESULTS: We observed that DHM suppresses cell migration and invasion in osteosarcoma cell lines. In addition, DHM inhibits metastasis by downregulating urokinase plasminogen activator (uPA) expression. Moreover, real-time polymerase chain reaction and promoter activity assays revealed that DHM decreased uPA expression at transcription levels. Furthermore, the inhibition of uPA expression was associated with the suppression of SP-1 and NF-κB, which bind to the uPA promoter. Regardless of blocking or inducing the extracellular signal-regulated kinase (ERK) pathway, we verified that the DHM-related suppression of uPA and cell metastasis occurred through the p-ERK pathway. CONCLUSION: We are the first study to propose that DHM suppresses osteosarcoma metastasis through the ERK pathway and through the suppression of SP-1 and NF-κB to inhibit downstream uPA expression. DHM is a potential therapeutic agent for antimetastatic therapy against osteosarcoma.

Bakuchiol, main component of root bark of Ulmus davidiana var. japonica, inhibits TGF-ß-induced in vitro EMT and in vivo metastasis.

Cancer is a second leading cause of death worldwide, and metastasis is the major cause of cancer-related mortality. The epithelial-mesenchymal transition (EMT), known as phenotypic change from epithelial cells to mesenchymal cells, is a crucial biological process during development. However, inappropriate activation of EMT contributes to tumor progression and promoting metastasis; therefore, inhibiting EMT is considered a promising strategy for developing drugs that can treat or prevent cancer. In the present study, we investigated the anti-cancer effect of bakuchiol (BC), a main component of Ulmus davidiana var. japonica, in human cancer cells using A549, HT29 and MCF7 cells. In MTT and colony forming assay, BC exerted cytotoxicity activity against cancer cells and inhibited proliferation of these cells. Anti-metastatic effects by BC were further confirmed by observing decreased migration and invasion in TGF-ß-induced cancer cells after BC treatment. Furthermore, BC treatment resulted in increase of E-cadherin expression and decrease of Snail level in Western blotting and immunofluorescence analysis, supporting its anti-metastatic activity. In addition, BC inhibited lung metastasis of tail vein injected human cancer cells in animal model. These findings suggest that BC inhibits migration and invasion of cancers by suppressing EMT and in vivo metastasis, thereby may be a potential therapeutic agent for treating cancers.

Advances in Nanodelivery of Green Tea Catechins to Enhance the Anticancer Activity.

Cancer is one of the leading causes of death globally. A variety of phenolic compounds display preventative and therapeutic effects against cancers. Green teas are rich in phenolics. Catechins are the most dominant phenolic component in green teas. Studies have shown that catechins have anticancer activity in various cancer models. The anticancer activity of catechins, however, may be compromised due to their low oral bioavailability. Nanodelivery emerges as a promising way to improve the oral bioavailability and anticancer activity of catechins. Research in this area has been actively conducted in recent decades. This review provides the molecular mechanisms of the anticancer effects of catechins, the factors that limit the oral bioavailability of catechins, and the latest advances of delivering catechins using nanodelivery systems through different routes to enhance their anticancer activity.

OPALS: A New Osimertinib Adjunctive Treatment of Lung Adenocarcinoma or Glioblastoma Using Five Repurposed Drugs.

BACKGROUND: Pharmacological targeting aberrant activation of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase signaling is an established approach to treating lung adenocarcinoma. Osimertinib is a tyrosine kinase approved and effective in treating lung adenocarcinomas that have one of several common activating mutations in epidermal growth factor receptor. The emergence of resistance to osimertinib after a year or two is the rule. We developed a five-drug adjuvant regimen designed to increase osimertinib's growth inhibition and thereby delay the development of resistance. Areas of Uncertainty: Although the assembled preclinical data is strong, preclinical data and the following clinical trial results can be discrepant. The safety of OPALS drugs when used individually is excellent. We have no data from humans on their tolerability when used as an ensemble. That there is no data from the individual drugs to suspect problematic interaction does not exclude the possibility. DATA SOURCES: All relevant PubMed.org articles on the OPALS drugs and corresponding pathophysiology of lung adenocarcinoma and glioblastoma were reviewed. Therapeutic Opinion: The five drugs of OPALS are in wide use in general medicine for non-oncology indications. OPALS uses the anti-protozoal drug pyrimethamine, the antihistamine cyproheptadine, the antibiotic azithromycin, the antihistamine loratadine, and the potassium sparing diuretic spironolactone. We show how these inexpensive and generically available drugs intersect with and inhibit lung adenocarcinoma growth drive. We also review data showing that both OPALS adjuvant drugs and osimertinib have data showing they may be active in suppressing glioblastoma growth.

Protective role of All Trans Retinoic Acid on B16F10 melanoma cell line metastasis in C57BL/6 mice by enhancing RAR- ß protein and homeostasis maintenance.

Lung cancer is the leading cancer according to the World Health Organization (WHO), resulting in highest death rate worldwide due to the high level of metastasis. Hence, the drugs that protect from metastasis either as an adjuvant or a primary therapeutic agent may help to reduce the death rate. In this study, All Trans Retinoic Acid (ATRA) was tested for its action against metastatic lodging of B16F10 melanoma cells in the lung and liver of the C57BL/6 mouse model. Serum, lung and liver were evaluated biochemically for the cancer associated changes. Metastatic cancer development was confirmed by tumor nodule formation and histopathological analysis. RAR-ß protein expression was analyzed by immunohistochemistry and histopathology. ATRA treated mice showed a percentage of inhibition on metastatic tumor growth in lung and liver and a corresponding protection against pathological changes in these organs. Cholesterol and γ-Glutamyl Transferase (GGT) levels found in cancer induced mice were reduced in the ATRA treated group. As compared to the normal group, lung tissue from cell line induced cancer control group had less RAR-ß protein expression while the ATRA treated group showed enhanced RAR-ß protein expression. This indicates that the anti-metastasis effects of ATRA might have shown the induction of RAR-ß expression and subsequent molecular signaling pathways to regulate the homeostasis of biochemical changes. This study demonstrated the capability of ATRA to prevent the establishment of metastasis by the melanoma cell line into the lung and liver of experimental mice.

Antimetastatic and Antitumor Activities of Orally Administered NAX014 Compound in a Murine Model of HER2-Positive Breast Cancer.

The natural isoquinoline alkaloid Berberine (BBR) has been shown to possess several therapeutic effects, including anticancer activity. Different BBR derivatives have been designed and synthesized in order to obtain new compounds with enhanced anticancer efficacy. We previously showed that intraperitoneal (IP) administration of the BBR-derived NAX014 compound was able to counteract HER-2 overexpressing mammary tumors onset and progression in transgenic mice. However, the IP administration was found to induce organ toxicity at doses higher than 2.5 mg/Kg. In this study, we evaluated the effect of intragastric (IG) administration of 20 mg/kg of NAX014 on both safety and anticancer efficacy in HER-2/neu transgenic mice. Furthermore, cancer cell dissemination and migration, tumor cell senescence and immunological changes were examined. Our results demonstrated that IG NAX014 administration delayed the onset of mammary tumors with no negative effects on health and survival. NAX014 reduced HER-2 overexpressing BC cells migration in vitro and the frequency of lung metastasis in HER-2/neu transgenic mice. A statistically significant increase of senescence-associated p16 expression was observed in tumors from NAX014-treated mice, and the induction of cell senescence was observed in HER-2 overexpressing BC cells after in vitro treatment with NAX014. Although NAX014 did not modulate the presence of tumor-infiltrating lymphocytes, the level of circulating TNF-α and VEGF was found to be reduced in NAX014-treated mice. The overall results address the NAX014 compound as potential tool for therapeutic strategies against HER-2 overexpressing breast cancer.

Inhibitory effects on chondrosarcoma cell metastasis by Senna alata extract.

BACKGROUND: Senna alata L. Roxb or candle bush is a traditional medicinal plant with a wide range of biological activities including anti-inflammatory, antimicrobial and antifungal. Leaf extract of S. alata showed the anti-tumor activity in various cancer cell lines. In this study, we focused on the inhibitory mechanism of S. alata extract (SAE) on cancer metastasis including cell migration, cell invasion and signaling pathways in chondrosarcoma SW1353 cells. PURPOSE: This study aimed to evaluate the anti-metastatic mechanisms of Senna alata extract on chondrosarcoma SW1353 cells. METHODS: Screening for phytochemicals in biologically active fraction of SAE was analysed by 1H NMR spectroscopy. Cell viability and cytoxicity were determined by using MTT assay. Cell migration was observed by scratch wound healing and transwell migration assay. Cell invasion and cell adhesion assay were examined by Matrigel coated transwell chambers or plates. The expression of matrix metalloproteinases (MMPs) and tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs), MAPKs and PI3K/Akt signaling pathways and NF-κB were detected by Western blot analysis. RESULTS: The SAE treatment at the sub-cytoxic and non-cytotoxic concentrations significantly inhibited cell migration, cell invasion and cell adhesion of SW1353 cells in a dose-dependent manner. The results from Western blot analysis showed decreased MMP-2 and MMP-9 expression, while increased TIMP-1 and TIMP-2 expression in SAE treated cells. Moreover, SAE suppressed phosphorylation of ERK1/2, p38 and Akt but decreased NF-κB transcription factor expression in SW1353 cells. CONCLUSION: These results revealed that SAE could reduce MMP-2 and MMP-9 expression by downregulation of NF-κB which is downstream of MAPKs and PI3K/Akt signaling pathway in SW1353 cells resulting in reduced cancer cell migration and invasion. Therefore, SAE may have the potential use as an alternative treatment of chondrosarcoma metastasis.

Eficacia y seguridad de ribociclib más fulvestrant en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama metastásico RH-Positivo YyHER2-Negativo, sin tratamiento previo o con una línea previa de terapia endocrina para enfermedad metastásica / Efficacy and safety of ribociclib plus fulvestrant in postmenopausal women with HR-positive and HER2-negative metastatic breast cancer, treatment-naïve or on a prior line of endocrine therapy for metastatic disease

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen preliminar expone la evaluación de la eficacia y seguridad de ribociclib más fulvestrant, en comparación con exemestano o anastrozol, en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama metastásico, RH-positivo y HER2-negativo, sin tratamiento previo o con una línea previa de terapia endocrina para enfermedad metastásica. El cáncer de mama es la primera causa de muerte por neoplasia maligna en mujeres en el mundo. En el 2019, en Perú se detectaron 4,743 casos nuevos de cáncer de mama en mujeres; causando cerca de 1,840 muertes en el mismo año. El cáncer de mama metastásico (CMM) es una condición incurable. Se estima que la mediana de sobrevida global en pacientes con CMM es de aproximadamente tres años y que la tasa de sobrevida global hasta los 5 años es de aproximadamente 27%. Los tipos de medicamentos que se usan para el CMM dependen del estado menopáusico de la paciente, del estado del receptor hormonal (RH) y del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) del cáncer. En el contexto de EsSalud, las mujeres posmenopáusicas con CMM, RH-positivo, HER2-negativo, sin tratamiento previo o con una línea previa de terapia endocrina para enfermedad metastásica, a menudo se tratan con un inhibidor de la aromatasa (anastrozol o exemestano). El IETSI-EsSalud recibió una solicitud de evaluación de ribociclib más fulvestrant como una alternativa terapéutica al uso de inhibidores de la aromatasa, argumentándose una potencial prolongación de la sobrevida global de los pacientes, junto con un perfil de seguridad aceptable. Al respecto, el IETSI-EsSalud consideró que existe la necesidad de terapias nuevas y efectivas para los pacientes con CMM que proporcionen mejoras en la sobrevida global del paciente, tengan perfiles de toxicidad más favorables y mejoren la calidad de vida. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de ribociclib más fulvestrant, en comparación con exemestano o anastrozol, en mujeres posmenopáusicas con CMM, RH-positivo y HER2-negativo, sin tratamiento previo o con una línea previa de terapia endocrina para enfermedad metastásica. Se utilizaron las bases de datos PubMed, Cochrane Library y LILACS, priorizándose la evidencia proveniente de ensayos clínicos controlados aleatorizados. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan ETS y GPC, incluyendo el Healthcare Improvement Scotland, el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), la Haute Autorité de Santé (HAS), el Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), además de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) y páginas web de sociedades especializadas en el manejo del cáncer de mama como National Comprehensive Cancer Network (NCCN), European Society for Medical Oncology (ESMO) y American Society of Clinical Oncology (ASCO). Se hizo una búsqueda adicional en la página web del registro de ensayos clínicos administrado por la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos (https://clinicaltrials.gov/) e International Clinical Trial Registry Platform (ICTRP) (https://apps.who.int/trialsearch/), para poder identificar ensayos clínicos en curso o cuyos resultados no hayan sido publicados para, de este modo, disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de ribociclib más fulvestrant, en comparación con exemestano o anastrozol, en mujeres posmenopáusicas con CMM, RH-positivo y HER2-negativo, sin tratamiento previo o con una línea previa de terapia endocrina para enfermedad metastásica. CONCLUSIONES: El presente dictamen preliminar tuvo como objetivo evaluar la mejor evidencia sobre la eficacia y seguridad sobre la eficacia y seguridad de ribociclib más fulvestrant, en comparación con anastrozol y exemestano, en mujeres posmenopáusicas con CMM, RH-positivo y HER2-negativo, sin tratamiento previo o con una línea previa de terapia endocrina para enfermedad metastásica. La evidencia clave para evaluar el uso de ribociclib en combinación con fulvestrant en la población de interés proviene de MONALEESA-3, un ECA de fase III, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos. El estudio MONALEESA-3 tuvo la limitación de no responder directamente a la pregunta PICO de interés, ya que evaluó el uso de ribociclib más fulvestrant en comparación con fulvestrant solo, y no versus el comparador de interés del presente dictamen (anastrozol o exemestano). Cabe señalar que el uso de fulvestrant como monoterapia no está aprobado en EsSalud porque no se ha demostrado que sea diferente del exemestano, en términos de calidad de vida y eventos adversos en pacientes posmenopáusicas con CMM, RH-positivo y tratamiento endocrino previo, y no hay evidencia que permita generar conclusiones definitivas respecto a la sobrevida global (Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 050-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2016). Los resultados de MONALESSA-3 no permiten determinar un beneficio neto con ribociclib más fulvestrant en comparación con fulvestrant más placebo por las siguientes razones: i) los resultados disponibles de SG son aún preliminares (corresponden a análisis interinos) y requieren de un mayor seguimiento (resultados del análisis final de SG) para determinar si realmente existe un beneficio en la prolongación de la vida de los pacientes, más aun en vista de una modesta reducción en el riesgo de mortalidad y una gran incertidumbre en las estimaciones reportadas (amplio intervalo de confianza, con valores cercanos al valor de la no diferencia), ii) los resultados muestran que ribociclib más fulvestrant no mejora la calidad de vida de los pacientes y, iii) los resultados muestran que ribociclib más fulvestrant aumenta significativamente el riesgo de EA serios y discontinuación debido a EA asociados a la medicación. Debido a la incertidumbre en la relación de riesgo-beneficio con ribociclib más fulvestrant, en comparación con anastrozol y/o exemestano, dada principalmente por la ausencia de evidencia que responda directamente a la pregunta PICO establecida en el presente dictamen, la aprobación de uso de ribociclib más fulvestrant no sería una decisión costo-oportuna; dada la disponibilidad de tratamientos efectivos, con perfiles de seguridad aceptables y menos costosos en la institución (anastrozol y exemestano), los cuales son recomendados en las GPC internacionales más recientes para la población de interés del presente dictamen. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de ribociclib más fulvestrant en mujeres posmenopáusicas con CMM, RH-positivo y HER2-negativo, sin tratamiento previo o con una línea previa de terapia endocrina para enfermedad metastásica.

Tubeimoside II inhibits TGF-ß1-induced metastatic progression of human retinoblastoma cells through suppressing redoxosome-dependent EGFR activation.

Metastasis is the leading cause of death in retinoblastoma (Rb) patients. Tubeimoside II (TBMS II) is a compound enriched in the Traditional Chinese Medicine (TCM) Tu Bei Mu. It has been shown to induce cytotoxicity of several types of tumors; however, littler is known about its effect on Rb. This study investigated the influence of TBMS II on TGF-ß1-induced metastasis of human retinoblastoma Y-79 and WERI-Rb-1 cells. The data showed that TBMS II significantly inhibited epithelial-mesenchymal transition (EMT), cell adhesion, migration and invasion via reducing TGF-ß1-induced oxidative stress in Rb cells. Further findings revealed that TBMS II exerted its inhibitory effect against TGF-ß1-induced metastatic progression of Rb cells via suppressing redoxosome-dependent EGFR activation including EGFR phosphorylation and oxidation, and the activation of such signaling attenuated TBMS II's effect. Our study reveals that TBMS II impacts on TGF-ß1-induced metastatic progression of Rb cells, and this information may contribute to better understanding the therapeutic potentials of TBMS II on metastatic Rb.