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Discovery and optimization of novel constrained pyrrolopyridone BET family inhibitors.

Fidanze, Steven D; Liu, Dachun; Mantei, Robert A; Hasvold, Lisa A; Pratt, John K; Sheppard, George S; Wang, Le; Holms, James H; Dai, Yujia; Aguirre, Ana; Bogdan, Andrew; Dietrich, Justin D; Marjanovic, Jasmina; Park, Chang H; Hutchins, Charles W; Lin, Xiaoyu; Bui, Mai H; Huang, Xiaoli; Wilcox, Denise; Li, Leiming; Wang, Rongqi; Kovar, Peter; Magoc, Terrance J; Rajaraman, Ganesh; Albert, Daniel H; Shen, Yu; Kati, Warren M; McDaniel, Keith F.

Bioorg Med Chem Lett ; 28(10): 1804-1810, 2018 06 01.

Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-29678460

RESUMEN

Novel conformationally constrained BET bromodomain inhibitors have been developed. These inhibitors were optimized in two similar, yet distinct chemical series, the 6-methyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7(6H)-ones (A) and the 1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7(6H)-ones (B). Each series demonstrated excellent activity in binding and cellular assays, and lead compounds from each series demonstrated significant efficacy in in vivo tumor xenograft models.

Asunto(s)

Proteínas Nucleares/antagonistas & inhibidores , Piridonas/química , Factores de Transcripción/antagonistas & inhibidores , Animales , Sitios de Unión , Proteínas de Ciclo Celular , Línea Celular Tumoral , Proliferación Celular/efectos de los fármacos , Cristalografía por Rayos X , Evaluación Preclínica de Medicamentos , Semivida , Humanos , Ratones , Microsomas/metabolismo , Simulación de Dinámica Molecular , Mieloma Múltiple/tratamiento farmacológico , Proteínas Nucleares/metabolismo , Estructura Terciaria de Proteína , Piridonas/farmacocinética , Piridonas/farmacología , Piridonas/uso terapéutico , Relación Estructura-Actividad , Factores de Transcripción/metabolismo , Trasplante Heterólogo

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