The role of statisticians in the response to COVID-19 in Israel: a holistic point of view.

The COVID-19 pandemic cast a dramatic spotlight on the use of data as a fundamental component of good decision-making. Evaluating and comparing alternative policies required information on concurrent infection rates and insightful analysis to project them into the future. Statisticians in Israel were involved in these processes early in the pandemic in some silos as an ad-hoc unorganized effort. Informal discussions within the statistical community culminated in a roundtable, organized by three past presidents of the Israel Statistical Association, and hosted by the Samuel Neaman Institute in April 2021. The meeting was designed to provide a forum for exchange of views on the profession's role during the COVID-19 pandemic, and more generally, on its influence in promoting evidence-based public policy. This paper builds on the insights and discussions that emerged during the roundtable meeting and presents a general framework, with recommendations, for involving statisticians and statistics in decision-making.

Effect of Tumor-Treating Fields Plus Maintenance Temozolomide vs Maintenance Temozolomide Alone on Survival in Patients With Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial.

Importance: Tumor-treating fields (TTFields) is an antimitotic treatment modality that interferes with glioblastoma cell division and organelle assembly by delivering low-intensity alternating electric fields to the tumor. Objective: To investigate whether TTFields improves progression-free and overall survival of patients with glioblastoma, a fatal disease that commonly recurs at the initial tumor site or in the central nervous system. Design, Setting, and Participants: In this randomized, open-label trial, 695 patients with glioblastoma whose tumor was resected or biopsied and had completed concomitant radiochemotherapy (median time from diagnosis to randomization, 3.8 months) were enrolled at 83 centers (July 2009-2014) and followed up through December 2016. A preliminary report from this trial was published in 2015; this report describes the final analysis. Interventions: Patients were randomized 2:1 to TTFields plus maintenance temozolomide chemotherapy (n = 466) or temozolomide alone (n = 229). The TTFields, consisting of low-intensity, 200 kHz frequency, alternating electric fields, was delivered (≥ 18 hours/d) via 4 transducer arrays on the shaved scalp and connected to a portable device. Temozolomide was administered to both groups (150-200 mg/m2) for 5 days per 28-day cycle (6-12 cycles). Main Outcomes and Measures: Progression-free survival (tested at α = .046). The secondary end point was overall survival (tested hierarchically at α = .048). Analyses were performed for the intent-to-treat population. Adverse events were compared by group. Results: Of the 695 randomized patients (median age, 56 years; IQR, 48-63; 473 men [68%]), 637 (92%) completed the trial. Median progression-free survival from randomization was 6.7 months in the TTFields-temozolomide group and 4.0 months in the temozolomide-alone group (HR, 0.63; 95% CI, 0.52-0.76; P < .001). Median overall survival was 20.9 months in the TTFields-temozolomide group vs 16.0 months in the temozolomide-alone group (HR, 0.63; 95% CI, 0.53-0.76; P < .001). Systemic adverse event frequency was 48% in the TTFields-temozolomide group and 44% in the temozolomide-alone group. Mild to moderate skin toxicity underneath the transducer arrays occurred in 52% of patients who received TTFields-temozolomide vs no patients who received temozolomide alone. Conclusions and Relevance: In the final analysis of this randomized clinical trial of patients with glioblastoma who had received standard radiochemotherapy, the addition of TTFields to maintenance temozolomide chemotherapy vs maintenance temozolomide alone, resulted in statistically significant improvement in progression-free survival and overall survival. These results are consistent with the previous interim analysis. Trial Registration: clinicaltrials.gov Identifier: NCT00916409.

Maintenance Therapy With Tumor-Treating Fields Plus Temozolomide vs Temozolomide Alone for Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial.

IMPORTANCE: Glioblastoma is the most devastating primary malignancy of the central nervous system in adults. Most patients die within 1 to 2 years of diagnosis. Tumor-treating fields (TTFields) are a locoregionally delivered antimitotic treatment that interferes with cell division and organelle assembly. OBJECTIVE: To evaluate the efficacy and safety of TTFields used in combination with temozolomide maintenance treatment after chemoradiation therapy for patients with glioblastoma. DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS: After completion of chemoradiotherapy, patients with glioblastoma were randomized (2:1) to receive maintenance treatment with either TTFields plus temozolomide (n = 466) or temozolomide alone (n = 229) (median time from diagnosis to randomization, 3.8 months in both groups). The study enrolled 695 of the planned 700 patients between July 2009 and November 2014 at 83 centers in the United States, Canada, Europe, Israel, and South Korea. The trial was terminated based on the results of this planned interim analysis. INTERVENTIONS: Treatment with TTFields was delivered continuously (>18 hours/day) via 4 transducer arrays placed on the shaved scalp and connected to a portable medical device. Temozolomide (150-200 mg/m2/d) was given for 5 days of each 28-day cycle. MAIN OUTCOMES AND MEASURES: The primary end point was progression-free survival in the intent-to-treat population (significance threshold of .01) with overall survival in the per-protocol population (n = 280) as a powered secondary end point (significance threshold of .006). This prespecified interim analysis was to be conducted on the first 315 patients after at least 18 months of follow-up. RESULTS: The interim analysis included 210 patients randomized to TTFields plus temozolomide and 105 randomized to temozolomide alone, and was conducted at a median follow-up of 38 months (range, 18-60 months). Median progression-free survival in the intent-to-treat population was 7.1 months (95% CI, 5.9-8.2 months) in the TTFields plus temozolomide group and 4.0 months (95% CI, 3.3-5.2 months) in the temozolomide alone group (hazard ratio [HR], 0.62 [98.7% CI, 0.43-0.89]; P = .001). Median overall survival in the per-protocol population was 20.5 months (95% CI, 16.7-25.0 months) in the TTFields plus temozolomide group (n = 196) and 15.6 months (95% CI, 13.3-19.1 months) in the temozolomide alone group (n = 84) (HR, 0.64 [99.4% CI, 0.42-0.98]; P = .004). CONCLUSIONS AND RELEVANCE: In this interim analysis of 315 patients with glioblastoma who had completed standard chemoradiation therapy, adding TTFields to maintenance temozolomide chemotherapy significantly prolonged progression-free and overall survival. TRIAL REGISTRATION: clinicaltrials.gov Identifier: NCT00916409.

NovoTTF-100A versus physician's choice chemotherapy in recurrent glioblastoma: a randomised phase III trial of a novel treatment modality.

PURPOSE: NovoTTF-100A is a portable device delivering low-intensity, intermediate frequency electric fields via non-invasive, transducer arrays. Tumour Treatment Fields (TTF), a completely new therapeutic modality in cancer treatment, physically interfere with cell division. METHODS: Phase III trial of chemotherapy-free treatment of NovoTTF (20-24h/day) versus active chemotherapy in the treatment of patients with recurrent glioblastoma. Primary end-point was improvement of overall survival. RESULTS: Patients (median age 54 years (range 23-80), Karnofsky performance status 80% (range 50-100) were randomised to TTF alone (n=120) or active chemotherapy control (n=117). Number of prior treatments was two (range 1-6). Median survival was 6.6 versus 6.0 months (hazard ratio 0.86 [95% CI 0.66-1.12]; p=0.27), 1-year survival rate was 20% and 20%, progression-free survival rate at 6 months was 21.4% and 15.1% (p=0.13), respectively in TTF and active control patients. Responses were more common in the TTF arm (14% versus 9.6%, p=0.19). The TTF-related adverse events were mild (14%) to moderate (2%) skin rash beneath the transducer arrays. Severe adverse events occurred in 6% and 16% (p=0.022) of patients treated with TTF and chemotherapy, respectively. Quality of life analyses favoured TTF therapy in most domains. CONCLUSIONS: This is the first controlled trial evaluating an entirely novel cancer treatment modality delivering electric fields rather than chemotherapy. No improvement in overall survival was demonstrated, however efficacy and activity with this chemotherapy-free treatment device appears comparable to chemotherapy regimens that are commonly used for recurrent glioblastoma. Toxicity and quality of life clearly favoured TTF.

Corrección de la curva dosis-respuesta acumulativa de atracurio y rocuronio / Correction of the cumulative dose-response to atracurium and rocurionium

Introducción: La curva dosis-respuesta acumulativa es un método práctico para evaluar las dosis efectivas de atracurio y rocuronio. Debido a sus características farmacocinéticas, los resultados de dicha curva subestiman la potencia de ambos fármacos en comparación con los que resultan de la administración de dosis únicas. El objetivo de la presente investigación es corregir aquella técnica y hacer las dos estadísticamente equivalentes. Material y métodos: En dos grupos de pacientes electivos se utilizó atracurio o rocuronio para calcular sus potencias por el método de las dosis únicas (n = 45 c/u) o acumulativas (n = 11 c/u). El efecto de cada dosis se determinó por electromiografía, y después de sus transformaciones logaritmo-probits, considerando gamma como la relación probit/log, se obtuvieron las DE 50 y 90 resolviendo la ecuación de Hill para cada sujeto. La técnica acumulativa se corrigió al utilizar las cifras actuales para las dosis y sus efectos, en lugar de los valores acumulativos a partir de la segunda administración. Resultados: Las DE 50 de las técnicas de dosis única, acumulativa y corregida fueron: 172 ± 73, 264 ± 52 y 162 ± 81 mcg/kg respectivamente, cuando se utilizó rocuronio, y 141 ± 61, 193 ± 53 y 141 ± 70 respectivamente, cuando se utilizó atracurio. En el caso de las DE 90' los valores fueron 233 ± 98, 327 ± 65, 254 ± 126 y 222 ± 96, 279 ± 77 y 254 ± 126, en el mismo orden. No se detectaron diferencias significativas entre los métodos de dosis única y corregida, mientras que los valores de las dosis acumulativas fueron significativamente mayores. Discusión y conclusiones: En las condiciones de la presente investigación, una sencilla corrección del método acumulativo reproduce razonable y estadísticamente la potencia del atracurio y del rocuronio evaluada por las dosis únicas.

Introduction: The cumulative dose-response curve is a practical method to evaluate the effective doses of atracurium and rocuronium. When compared with those obtained by single administrations, the resulting figures underestimate their potency due to pharmacokinetic features. The purpose of this trial is to correct the cumulative technique and to make both statistically equivalent. Material & Methods: Single (n = 45 e/a) or cumulative (n = 11 e/a) doses of atracurium or rocuronium were administered to elective patients and maximal effect assessed by electromyography. A regression line was obtained after log dose-probit effect transformation, and considering gamma as the probit/log ratio, ED 50 and 90 were calculated resolving the Hill equation for each patient. The cumulative technique was corrected by using actual figures instead of cumulative ones, starting at second administration. Results: ED 50 were 172 ± 73, 264 ± 52 y 162 ± 81 mcg/kg as single, cumulative dose or corrected respectively for rocuronium and 141 ± 61, 193 ± 53 y 141 ± 70 for atracurium. ED 90 was 233 ± 98,327 ± 65, 254 ± 126, 222 ± 96, 279 ± 77 y 254 ± 126 in the same order. Non-significant differences between single dose and corrected method were noticed. Cumulative values were significantly larger. Conclusion: In keeping with the conditions of the present trial, a simple correction made to the cumulative method reasonably and statistically reproduces atracurium and rocuronium potencies evaluated by single dose-responses technique.

Introdução: A curva dose-resposta acumulativa é um método prático de avaliação das doses efetivas de atracúrio e rocuronio. Dada suas características farmacocinéticas, os resultados dessa curva subestimam a potência de ambos fármacos em comparação com os resultados decorrentes da administração de dose únicas. O objetivo da presente pesquisa é corrigir aquela técnica e tornar as duas estatisticamente equivalentes. Material e métodos: Dois grupos de pacientes eletivos receberam atracúrio ou rocurônio com o objetivo de calcular as potências destes fármacos pelo método das doses únicas (n = 45 c/u) ou acumulativas (n = 11 c/u). Foi determinado o efeito de cada dose por eletromiografia, e por transformação log-probits (considerando gama a relação probit/log), obtiveram-se as DE 50 e 90 resolvendo a equação de Hill para cada sujeito. A técnica acumulativa foi corrigida utilizando as cifras atuais para doses e seus efeitos, em lugar dos valores acumulativos, a partir da segunda administração. Resultados: As DE 50 das técnicas de dose única, acumulativa e corrigida foram: 172 ± 73, 264 ± 52 e 162 ± 81 mcg/kg, respectivamente, quando se utilizou rocurônio, e 141 ± 61, 193 ± 53 e 141 ± 70, respectivamente, quando se utilizou atracúrio. No caso das DE 90' os valores foram 233 ± 98, 327 ± 65, 254 ± 126 e 222 ± 96, 279 ± 77 e 254 ± 126, na mesmo ordem. Não foram observadas diferenças significativas entre os métodos (de dose única e corrigida), ao passo que os valores das doses acumulativas foram significativamente maiores. Discussão e conclusões: Nas condições da presente pesquisa, uma simples correção do método acumulativo reproduz de forma razoável e estatisticamente as potências do atracúrio e rocuronio avaliadas por doses únicas.

Corrección de la curva dosis-respuesta acumulativa de atracurio y rocuronio / Correction of the cumulative dose-response to atracurium and rocurionium

Introducción: La curva dosis-respuesta acumulativa es un método práctico para evaluar las dosis efectivas de atracurio y rocuronio. Debido a sus características farmacocinéticas, los resultados de dicha curva subestiman la potencia de ambos fármacos en comparación con los que resultan de la administración de dosis únicas. El objetivo de la presente investigación es corregir aquella técnica y hacer las dos estadísticamente equivalentes. Material y métodos: En dos grupos de pacientes electivos se utilizó atracurio o rocuronio para calcular sus potencias por el método de las dosis únicas (n = 45 c/u) o acumulativas (n = 11 c/u). El efecto de cada dosis se determinó por electromiografía, y después de sus transformaciones logaritmo-probits, considerando gamma como la relación probit/log, se obtuvieron las DE 50 y 90 resolviendo la ecuación de Hill para cada sujeto. La técnica acumulativa se corrigió al utilizar las cifras actuales para las dosis y sus efectos, en lugar de los valores acumulativos a partir de la segunda administración. Resultados: Las DE 50 de las técnicas de dosis única, acumulativa y corregida fueron: 172 ± 73, 264 ± 52 y 162 ± 81 mcg/kg respectivamente, cuando se utilizó rocuronio, y 141 ± 61, 193 ± 53 y 141 ± 70 respectivamente, cuando se utilizó atracurio. En el caso de las DE 90 los valores fueron 233 ± 98, 327 ± 65, 254 ± 126 y 222 ± 96, 279 ± 77 y 254 ± 126, en el mismo orden. No se detectaron diferencias significativas entre los métodos de dosis única y corregida, mientras que los valores de las dosis acumulativas fueron significativamente mayores. Discusión y conclusiones: En las condiciones de la presente investigación, una sencilla corrección del método acumulativo reproduce razonable y estadísticamente la potencia del atracurio y del rocuronio evaluada por las dosis únicas.(AU)

Introduction: The cumulative dose-response curve is a practical method to evaluate the effective doses of atracurium and rocuronium. When compared with those obtained by single administrations, the resulting figures underestimate their potency due to pharmacokinetic features. The purpose of this trial is to correct the cumulative technique and to make both statistically equivalent. Material & Methods: Single (n = 45 e/a) or cumulative (n = 11 e/a) doses of atracurium or rocuronium were administered to elective patients and maximal effect assessed by electromyography. A regression line was obtained after log dose-probit effect transformation, and considering gamma as the probit/log ratio, ED 50 and 90 were calculated resolving the Hill equation for each patient. The cumulative technique was corrected by using actual figures instead of cumulative ones, starting at second administration. Results: ED 50 were 172 ± 73, 264 ± 52 y 162 ± 81 mcg/kg as single, cumulative dose or corrected respectively for rocuronium and 141 ± 61, 193 ± 53 y 141 ± 70 for atracurium. ED 90 was 233 ± 98,327 ± 65, 254 ± 126, 222 ± 96, 279 ± 77 y 254 ± 126 in the same order. Non-significant differences between single dose and corrected method were noticed. Cumulative values were significantly larger. Conclusion: In keeping with the conditions of the present trial, a simple correction made to the cumulative method reasonably and statistically reproduces atracurium and rocuronium potencies evaluated by single dose-responses technique.(AU)

IntroduþÒo: A curva dose-resposta acumulativa é um método prático de avaliaþÒo das doses efetivas de atracúrio e rocuronio. Dada suas características farmacocinéticas, os resultados dessa curva subestimam a potÛncia de ambos fármacos em comparaþÒo com os resultados decorrentes da administraþÒo de dose únicas. O objetivo da presente pesquisa é corrigir aquela técnica e tornar as duas estatisticamente equivalentes. Material e métodos: Dois grupos de pacientes eletivos receberam atracúrio ou rocur¶nio com o objetivo de calcular as potÛncias destes fármacos pelo método das doses únicas (n = 45 c/u) ou acumulativas (n = 11 c/u). Foi determinado o efeito de cada dose por eletromiografia, e por transformaþÒo log-probits (considerando gama a relaþÒo probit/log), obtiveram-se as DE 50 e 90 resolvendo a equaþÒo de Hill para cada sujeito. A técnica acumulativa foi corrigida utilizando as cifras atuais para doses e seus efeitos, em lugar dos valores acumulativos, a partir da segunda administraþÒo. Resultados: As DE 50 das técnicas de dose única, acumulativa e corrigida foram: 172 ± 73, 264 ± 52 e 162 ± 81 mcg/kg, respectivamente, quando se utilizou rocur¶nio, e 141 ± 61, 193 ± 53 e 141 ± 70, respectivamente, quando se utilizou atracúrio. No caso das DE 90 os valores foram 233 ± 98, 327 ± 65, 254 ± 126 e 222 ± 96, 279 ± 77 e 254 ± 126, na mesmo ordem. NÒo foram observadas diferenþas significativas entre os métodos (de dose única e corrigida), ao passo que os valores das doses acumulativas foram significativamente maiores. DiscussÒo e conclus§es: Nas condiþ§es da presente pesquisa, uma simples correþÒo do método acumulativo reproduz de forma razoável e estatisticamente as potÛncias do atracúrio e rocuronio avaliadas por doses únicas.(AU)

Transdermal progesterone cream as an alternative progestin in hormone therapy.

OBJECTIVE: To evaluate the endometrial effects and determine patients' acceptance of transdermal progresterone cream compared to standard hormone therapy. METHODS: Healthy menopausal women were recruited and received a pretreatment endometrial biopsy (EMB). They were randomized to 0.625 mg conjugated equine estrogen (CEE) daily and 2.5 mg medroxyprogesterone acetate (MPA) (Prempro, Wyeth USA) or daily 0.625 mg CEE and twice daily 20 mg transdermal PC (Pro-gest, Transitions for Health USA). At the end of 6 months, a repeat EMB was obtained, and the women were crossed over to other treatment. A final EMB was performed after the final 6 months. RESULTS: Twenty-six women completed both arms of the study. Seventy-seven percent of women preferred the CEE/PC to the CEE/MPA (P<.001). Of the 52 post-treatment endometrial biopsies: 40 revealed atrophic endometrium and 12 proliferative endometrium (7 in the oral progestin group and 5 in the PC group). There was no evidence of endometrial hyperplasia in any of the specimens. The incidence of vaginal spotting was similar in both groups. CONCLUSION: Patients preferred transdermal PC over oral MPA. This preliminary data indicate that CEE/PC has a similar effect on the endometrium as standard oral HT over a 6-month period.

Precurarización de la secuencia succinilcolinamivacurio: comparación entre dos relajantes aminoesteroideos / Precurarization of the sequence succinylcholine mivacurium: comparison between two relaxants anmioesteroideos

La succinilcolina continua siendo utilizada. La administración de un relajante no despolarizante se usa como profilaxia de algunos efectos colaterales. La secuencia de mivacurio después de una intubación con succinilcolina se ha sugerido para procedimientos de corta duración. Se ha estudiado el rocuronio como precurarizante, pero no el rapacuronio. El propósito de la presente investigación es describir comparativamente la acción precurarizante de estos dos agentes aminoestroideos y su efecto sobre la secuencia: succinilcolina - mivacurio. Pacientes electivos, sin contraindicación clínica para el uso de succinilcolina fueron anestesiados con agentes endovenosos y óxido nitroso y asignados aleatoriamente a tres grupos similares (n= 15 c/u). El grupo 1 recibió succinilcolina 1 mg/kg-1 y cuando la recupareción alcanzó el 50 por ciento se utilizó mivacurio 100 µg/kg-1 para completar la relajación. La misma técnica fue empleada con los demás pacientes, pero los del recibieron rapacuronio 100 µg/kg-1 tres minutos entes de la succinilcolina y en el grupo 3 se utilizó rocuronio 60 µg/kg-1 con el mismo horario. Cuatro observadores independientes las clasificaron las fasciculaciones en una escala de 0 a 4, en seis regiones anatómicas. Utilizando electromiografía se determinaron las características farmacodinámicas de la succinilcolina y mivacurio. El máximo efecto fue mayor y el tiempo de comienzo menor en el grupo control. El tiempo para un 80 por ciento fue mayor y la duración clínica más breve después de utilizar rocuronio. El tiempo de comienzo del mivacurio fue diferente estadísticamente. El uso de la precurarización erradicó casi por completo las fasciculaciones. En conclusión el rapacuronio es tan eficaz o mejor que el rocuronio para prevenir las fasciculaciones, pero modifica la acción del mivacurio

Mivacurium correlación entre la concentración molar, tiempo de comienzo o velocidad de acción / Mivacurrium: correlation molar concentration, onset time or speed of action

Se ha descrito una muy significativa correlación entre el logaritmo de la potencia molar de numerosos relajantes musculares t el de su tiempo de comienzo. Pero no se ha intentado establecer con varias dosis de una sola droga. anteriormente hemos propuesto la forma adecuada para calcular la velocidad real de un relajante. El presente trabajo trata de establecer la correlación entre la concentración molar del mivacirrio con el tiempo de comienzo y la velocidad de acción. Cinco grupos de pacientes recibieron múltiplos y submúltiplos de una DE50 de mivacurio, determinándose el máximo efecto y tiempo de comienzo por elctromiografía. La velocidad y rapidez de acción fueron consideradas como la relación entre ambos parámetros y la concentración molar como la relación entre el peso molecular del catión activo y la dosis. Para la correlación, la data fue transformada en logarítmos o raíz cuadrada. Se observaron una excelente y significativa correlación entre la concentración molar, la velocidad ó rapidez de acción otra pobre y no significativa con el tiempo de comienzo. La relación entre el periodo de comienzo y el maximo efecto, concebido aquel como velocidad o rapidez, crean el parámetro verdadero para demostrar su significativa correlación con la concentración molar. En otras palabras, la velocidad real de acción es directamente proporciaonal al número de moléculas, como también lo es el bloqueo neuromuscular que producen y que de hecho forma parte de la relación. Estos acontecimientos tienen lugar mientras se utilizan dosis que no producen bloqueos completos, en aparente contradicción con lo que se había propuesto sobre la independencia de las concentraciones moleculares no paralizantes y la clásica concepción de su tiempo de acción. Todo parece sugerir que la manera de interpretar el tiempo de instalación del bloque neuromuscular se encuentre estrechamente ligado con los hallazgos

Modificación de un metodo alterno para estudiar la relación dosis-efecto del mivacurio / Mo

Para cuantificar en farmacología se hace necesaria la aplicación de métodos estadísticos. La relación dosis-efecto se acostumbra obtener por análisis de regresión, pero si se conoce la inclinación de la curva que la representa sería posible estimar el valor de la potencia. Hemos propuesto plantear la solución computada de la ecuación de Hill sobre una hoja de cálculo, en la cual queden previstos los espacios para introducir los datos individuales y el efecto de dosis asignadas por grupos, cuyo promedio final represente las respectivas dosis afectivas. Esta modificación se aplica por primera vez al mivacurio. En la fase inicial se calcularon las dosis efectivas utilizando el máximo efecto producido por 20,30 y 40 Kg-1 de mivacurio. Las operaciones se repitieron añadiendo un grupo que recibió una DE50 y finalmente otro después de administrarle 100µ Kg-1 para evaluar la consistencia del método. Las dosis efectivas 50,90 y 95 resultantes fueron: 43.2, 70.4 y 83.1µ Kg-1 respectivamente. La comparación de estos valores con aquellos que se obtuvieron por las variaciones no difíere estadísticamente. La modificación al método utilizado demostró proporcionar de una manera práctica y confiable, valores para la potencia del mivacurio en lo límites razonables de los ofrecidos en la literatura. Sería recomendable generar estas dosis efectivas particulares entes de realizar estudios farmacodinámicos para evitar las confusiones que se originan de las variaciones individuales y de las modalidades y condiciones que introduce cada autor