Eficacia y seguridad de lacosamida como tratamiento complementario en pacientes pediátricos con epilepsia focal refractaria / Efficacy and safety of lacosamide as adjunctive treatment in pediatric patients with refractory focal epilepsy

ANTECEDENTES: En el marco de la metodología ad hoc para evaluar solicitudes de tecnologías sanitarias, aprobada mediante Resolución de Institución de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación N° 97-IETSI-ESSALUD-2022, se ha elaborado el presente dictamen que expone la evaluación de la eficacia y seguridad de lacosamida para el tratamiento de pacientes pediátricos con epilepsia focal refractaria. Así, el médico Dr. Edwin Martín Lazo Rivera, especialista en neurología pediátrica del Hospital Nacional Carlos Alberto Seguín Escobedo - Red Asistencial Arequipa y la Dra. Rebeca Fiorella Valdivia Bravo, especialista en pediatría del Hospital Nacional Alberto Sabogal Sologuren de la Red Prestacional Sabogal, siguiendo la Directiva N° 003-IETSI-ESSALUD-2016, enviaron al Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI sus respectivas solicitudes de autorización de uso del producto farmacéutico lacosamida no incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. ASPECTOS GENERALES: La epilepsia es una condición del sistema nervioso central caracterizada por crisis epilépticas recurrentes y no provocadas por desencadenantes inmediatos identificables. Así, la crisis epiléptica es aquel acontecimiento transitorio de signos y/o síntomas originados por una actividad neuronal cerebral sincrónica anormal o excesiva, que puede manifestarse por fenómenos sensitivos, motores, sensoriales o autonómicos con o sin pérdida de la conciencia, ya que dependen del área cerebral donde se originan. En ese sentido, las crisis convulsivas se clasifican según tres posibilidades de origen: las de inicio focal, generalizado y desconocido. Las crisis focales, a su vez, se pueden subclasificar en aquellas que tienen pérdida o no de la consciencia, para posteriormente categorizar si los síntomas son motores o no motores. En consecuencia, los especialistas deciden el abordaje terapéutico de los pacientes con epilepsia focal teniendo en cuenta esta clasificación, adicional a la etiología y a las comorbilidades asociadas (Reséndiz-Aparicio et al.,2019, Fisher et al.,2017, INSN.,2020). En todo el mundo, la epilepsia afecta aproximadamente a 65 millones de personas, reportándose una incidencia de la epilepsia de 67,8 por 100 000 habitantes en los países en desarrollo (Mohammadzadeh et al., 2022). En el Perú, se estima que la prevalencia de epilepsia es de 11,9 a 32,1 por cada 1000 personas (Burneo et al., 2017). Asimismo, es conocido que la incidencia de la epilepsia en la población pediátrica es de aproximadamente 0,5 % a 1 % de la población general. Además, algunos estudios sugieren que hasta el 60 % de los pacientes pediátricos con epilepsia presentarán remisión de su condición, mientras que alrededor del 20 % a 30 % de los pacientes con epilepsia serán refractarios al tratamiento médico (Ortiz de la Rosa et al., 2015). METODOLOGÍA: La búsqueda bibliográfica exhaustiva se llevó a cabo con el objetivo de identificar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de lacosamida para el tratamiento de pacientes pediátricos con epilepsia focal refractaria a los FAE disponibles en EsSalud. La búsqueda bibliográfica se realizó en las bases de datos PubMed, The Cochrane Library. Web of Science y LILACS. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC) de: la National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la American Academy of Neurology (ANN), la American Epilepsy Society (AES), la Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), la Internacional Database of GRADE Guideline (BIGG), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), la Comissáo Nacional de Incorporadáo de Tecnologias no Sistema Único de Saúde (CONITEC) y el Ministerio de Salud del Perú (MINSA). Adicionalmente, se realizó una búsqueda manual en las bases el portal de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), y el repositorio institucional de la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID). Finalmente, se realizó una búsqueda en el portal ClinicalTrials.govdel National Institutes of Health (NIH) para identificar ensayos clínicos en desarrollo o que aún no hayan sido publicados. La metodología de tipo escalonada fue utilizada para la selección de documentos a ser incluidos en el presente dictamen. De acuerdo con los criterios de elegibilidad, se priorizaron durante la selección: GPC, ETS, RS de ensayos clínicos (EC) con o sin metaanálisis (MA), y ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de fase III. Se elaboraron estrategias de búsqueda sensibles en bases de datos bibliográficas y sitios web para obtener la evidencia científica que permita responder a la pregunta PICO. Las estrategias de búsqueda incluyeron términos relacionados con la intervención y población de interés. Se emplearon términos MeSH4, así como términos de lenguaje libre, junto con operadores booleanos para cada una de las bases de datos elegidas para la búsqueda. Los registros obtenidos de la búsqueda bibliográfica fueron importados al aplicativo web Rayyan (http://rayyan.qcri.org/) para una revisión manual por título y resumen. La selección de los estudios se realizó en una primera fase por dos evaluadores del Equipo Técnico del IETSI de manera independiente (búsqueda par); evaluando los títulos y resúmenes en relación con la pregunta PICO y seleccionando aquellos que serían evaluados a texto completo en una segunda fase por un único evaluador. En la segunda fase, uno de los evaluadores revisó los documentos a texto completo incluidos en la primera fase y realizó la selección final de los estudios. RESULTADOS: Luego de la búsqueda bibliográfica, se incluyó una GPC elaborada por la National Institute for Health and Care Excellence (NICE 2022), y un ECA de fase III, NCT01921205 (Farkas et al., 2019). CONCLUSIÓN: Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación aprueba el uso de lacosamida para el tratamiento complementario en pacientes pediátricos con epilepsia focal refractaria, como producto farmacéutico no incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud, según lo establecido en el Anexo N° 1. La vigencia del presente informe preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de mayor evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Monitoring of lamotrigine concentrations in mothers, colostrum, and breastfed newborns during the early postpartum period.

OBJECTIVE: To analyse the concentrations of lamotrigine in maternal serum, colostrum, and serum of breastfed newborns, and to evaluate the effect of comedication with enzyme-inducing antiseizure medication and valproic acid. METHODS: This cohort study collected data from 158 women and 143 breastfed newborns. Maternal serum, milk (i.e., colostrum), and newborn serum samples were collected between the 2nd and 5th postnatal days, and lamotrigine concentrations were measured by high-performance liquid chromatography. RESULTS: The median lamotrigine concentrations were 2.7 mg/L in maternal serum, 1.4 mg/L in milk, and 1.7 mg/L in newborn serum. The median milk/maternal serum concentration ratio was 0.60, the median newborn/maternal serum concentration ratio was also 0.60, and the median newborn serum/milk concentration ratio was 1.00. A significant correlation was observed between milk and maternal serum concentrations and between newborn serum and milk concentrations, maternal serum concentrations, maternal daily dose, and dose related to maternal body weight. CONCLUSIONS: Exposure to lamotrigine in breastfed newborns is lower than exposure during pregnancy. However, by the same dose by the same mother, lamotrigine concentrations in both maternal serum and milk increase significantly after delivery. This finding, together with the immature function of eliminating enzymes in newborns, may be the reason for reaching concentrations in the reference range used for the general epileptic population in breastfed newborns. Therapeutic monitoring of breastfed newborns serum concentrations of lamotrigine is not mandatory; however, if signs of possible adverse events are noted, newborn serum concentrations should be analysed.

Effects of antiepileptic drugs' administration during pregnancy on the nerve cell proliferation and axonal outgrowth of human neuroblastoma SH-SY5Y nerve cells.

It has been suggested that the intelligence quotient of children born to pregnant women taking 1000 mg or more of valproic acid per day is lower than that of children born to pregnant women taking other antiepileptic drugs. However, the mechanism whereby intelligence quotient is decreased in children exposed to valproic acid during the fetal period has not yet been elucidated. Therefore, we used the human neuroblastoma cell line SH-SY5Y to evaluate the effects of antiepileptic drugs containing valproic acid on nerve cells. We assessed the anti-proliferative effects of drugs in these cells via WST-8 colorimetric assay, using the Cell Counting Kit-8. We also quantified drug effects on axonal elongation from images using ImageJ software. We also evaluated drug effects on mRNA expression levels on molecules implicated in nervous system development and folic acid uptake using real-time PCR. We observed that carbamazepine and lamotrigen were toxic to SH-SY5Y cells at concentrations >500 µM. In contrast, phenytoin and valproic acid were not toxic to these cells. Carbamazepine, lamotrigen, phenytoin, and valproic acid did not affect axonal outgrowth in SH-SY5Y cells. Sodium channel neuronal type 1a (SCN1A) mRNA expression-level ratios increased when valproic acid was supplemented to cells. The overexpression of SCN1A mRNA due to high valproic acid concentrations during the fetal period may affect neurodevelopment. However, since detailed mechanisms have not yet been elucidated, it is necessary to evaluate it by comparing cell axon elongation and SCN1A protein expression due to high-concentration valproic acid exposure.

Antiseizure drug efficacy and tolerability in established and novel drug discovery seizure models in outbred vs inbred mice.

OBJECTIVE: Initial identification of new investigational drugs for the treatment of epilepsy is commonly conducted in well-established mouse acute and chronic seizure models: for example, maximal electroshock (MES), 6 Hz, and corneal kindling. Comparison of the median effective dose (ED50) of approved antiseizure drugs (ASDs) vs investigational agents in these models provides evidence of their potential for clinical efficacy. Inbred and outbred mouse strains exhibit differential seizure susceptibility. However, few comparisons exist of the ED50 or median behaviorally impairing dose (TD50) of prototype ASDs in these models in inbred C57Bl/6 vs outbred CF-1 mice, both of which are often used for ASD discovery. METHODS: We defined the strain-related ED50s and TD50s of several mechanistically distinct ASDs across established acute seizure models (MES, 6 Hz, and corneal-kindled mouse). We further quantified the strain-related effect of the MES ED50 of each ASD on gross behavior in a locomotor activity assay. Finally, we describe a novel pharmacoresistant corneal-kindling protocol that is suitable for moderate-throughput ASD screening and demonstrates highly differentiated ASD sensitivity. RESULTS: We report significant strain-related differences in the MES ED50 of valproic acid (CF-1 ED50: 90 mg/kg [95% confidence interval (CI) 165-214] vs C57Bl/6: 276 mg/kg [226-366]), as well as significant differences in the ED50 of levetiracetam in the pharmacoresistant 6 Hz test (CF-1: 22.5 mg/kg [14.7-30.2] vs C57Bl/6: >500 mg/kg [CI not defined]). There were no differences in the calculated TD50 of these ASDs between strains. Furthermore, the MES ED50 of phenobarbital significantly enhanced locomotor activity of outbred CF-1, but not C57Bl/6, mice. SIGNIFICANCE: Altogether, this study provides strain-related information to differentiate investigational agents from ASD standards-of-care in commonly employed preclinical discovery models and describes a novel kindled seizure model to further explore the mechanisms of drug-resistant epilepsy.

Lamotrigine as a mood stabilizer: insights from the pre-clinical evidence.

INTRODUCTION: Lamotrigine (LTG) is a well-established anticonvulsant that is also approved for the prevention of mood relapses in bipolar disorder. However, the mechanisms underlying LTG mood stabilizing effects remain unclear. Areas covered: Herein, the pre-clinical evidence concerning LTG's' mode of action in depression and mania is reviewed. Bottlenecks and future perspectives for this expanding and promising field are also discussed. Pre-clinical studies have indicated that neurotransmitter systems, especially serotoninergic, noradrenergic and glutamatergic, as well as non-neurotransmitter pathways such as inflammation and oxidative processes might play a role in LTG's antidepressant effects. The mechanisms underlying LTG's anti-manic properties remain to be fully explored, but the available pre-clinical evidence points out to the role of glutamatergic neurotransmission, possibly through AMPA-receptors. Expert opinion: A major limitation of current pre-clinical investigations is that there are no experimental models that recapitulate the complexity of bipolar disorder. Significant methodological differences concerning time and dose of LTG treatment, administration route, animal strains, and behavioral paradigms also hamper the reproducibility of the findings, leading to contradictory conclusions. Moreover, the role of other mechanisms (e.g. inositol phosphate and GSK3ß pathways) implicated in the mode of action of different mood-stabilizers must also be consolidated with LTG.