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Molecules ; 25(12)2020 Jun 24.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-32599753

RESUMO

The increasing prevalence of drug-resistant influenza viruses emphasizes the need for new antiviral countermeasures. The M2 protein of influenza A is a proton-gated, proton-selective ion channel, which is essential for influenza replication and an established antiviral target. However, all currently circulating influenza A virus strains are now resistant to licensed M2-targeting adamantane drugs, primarily due to the widespread prevalence of an M2 variant encoding a serine to asparagine 31 mutation (S31N). To identify new chemical leads that may target M2(S31N), we performed a virtual screen of molecules from two natural product libraries and identified chebulagic acid as a candidate M2(S31N) inhibitor and influenza antiviral. Chebulagic acid selectively restores growth of M2(S31N)-expressing yeast. Molecular modeling also suggests that chebulagic acid hydrolysis fragments preferentially interact with the highly-conserved histidine residue within the pore of M2(S31N) but not adamantane-sensitive M2(S31). In contrast, chebulagic acid inhibits in vitro influenza A replication regardless of M2 sequence, suggesting that it also acts on other influenza targets. Taken together, results implicate chebulagic acid and/or its hydrolysis fragments as new chemical leads for M2(S31N) and influenza-directed antiviral development.


Assuntos
Antivirais/farmacologia , Benzopiranos/farmacologia , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos/métodos , Glucosídeos/farmacologia , Vírus da Influenza A/efeitos dos fármacos , Proteínas da Matriz Viral/antagonistas & inibidores , Amantadina/química , Amantadina/farmacologia , Animais , Antivirais/química , Cães , Farmacorresistência Viral/efeitos dos fármacos , Farmacorresistência Viral/genética , Histidina/química , Vírus da Influenza A/fisiologia , Células Madin Darby de Rim Canino , Modelos Moleculares , Simulação de Acoplamento Molecular , Simulação de Dinâmica Molecular , Mutação , Saccharomyces cerevisiae/efeitos dos fármacos , Saccharomyces cerevisiae/genética , Proteínas da Matriz Viral/química , Proteínas da Matriz Viral/genética , Replicação Viral/efeitos dos fármacos
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