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1.
J Med Chem ; 61(12): 5435-5441, 2018 06 28.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-29852070

RESUMO

In this paper, we describe the discovery and optimization of a new chemotype of isoform selective PI3Kγ inhibitors. Starting from an HTS hit, potency and physicochemical properties could be improved to give compounds such as 15, which is a potent and remarkably selective PI3Kγ inhibitor with ADME properties suitable for oral administration. Compound 15 was advanced into in vivo studies showing dose-dependent inhibition of LPS-induced airway neutrophilia in rats when administered orally.


Assuntos
Inibidores Enzimáticos/química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Inibidores de Fosfoinositídeo-3 Quinase , Trifosfato de Adenosina/metabolismo , Administração Oral , Animais , Sítios de Ligação , Disponibilidade Biológica , Cristalografia por Raios X , Cães , Relação Dose-Resposta a Droga , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos/métodos , Inibidores Enzimáticos/administração & dosagem , Inibidores Enzimáticos/farmacocinética , Humanos , Isoenzimas , Transtornos Leucocíticos/induzido quimicamente , Transtornos Leucocíticos/tratamento farmacológico , Lipopolissacarídeos/toxicidade , Fosfatidilinositol 3-Quinases/química , Fosfatidilinositol 3-Quinases/metabolismo , Ftalimidas/química , Ratos , Relação Estrutura-Atividade
2.
Proc Natl Acad Sci U S A ; 114(47): 12454-12459, 2017 11 21.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-29109275

RESUMO

Recombinant factor VIIa (FVIIa) variants with increased activity offer the promise to improve the treatment of bleeding episodes in patients with inhibitor-complicated hemophilia. Here, an approach was adopted to enhance the activity of FVIIa by selectively optimizing substrate turnover at the membrane surface. Under physiological conditions, endogenous FVIIa engages its cell-localized cofactor tissue factor (TF), which stimulates activity through membrane-dependent substrate recognition and allosteric effects. To exploit these properties of TF, a covalent complex between FVIIa and the soluble ectodomain of TF (sTF) was engineered by introduction of a nonperturbing cystine bridge (FVIIa Q64C-sTF G109C) in the interface. Upon coexpression, FVIIa Q64C and sTF G109C spontaneously assembled into a covalent complex with functional properties similar to the noncovalent wild-type complex. Additional introduction of a FVIIa-M306D mutation to uncouple the sTF-mediated allosteric stimulation of FVIIa provided a final complex with FVIIa-like activity in solution, while exhibiting a two to three orders-of-magnitude increase in activity relative to FVIIa upon exposure to a procoagulant membrane. In a mouse model of hemophilia A, the complex normalized hemostasis upon vascular injury at a dose of 0.3 nmol/kg compared with 300 nmol/kg for FVIIa.


Assuntos
Terapia Biológica/métodos , Fator VIIa/química , Hemofilia A/terapia , Engenharia de Proteínas/métodos , Tromboplastina/química , Regulação Alostérica , Animais , Coagulação Sanguínea/efeitos dos fármacos , Modelos Animais de Doenças , Fator VIIa/genética , Fator VIIa/farmacologia , Fator VIIa/uso terapêutico , Feminino , Hemofilia A/fisiopatologia , Humanos , Cinética , Masculino , Camundongos , Camundongos Endogâmicos C57BL , Camundongos Knockout , Simulação de Dinâmica Molecular , Proteínas Recombinantes/química , Proteínas Recombinantes/genética , Proteínas Recombinantes/farmacologia , Proteínas Recombinantes/uso terapêutico , Tromboplastina/genética , Tromboplastina/farmacologia , Tromboplastina/uso terapêutico
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