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Educação Médica/história , Educação em Enfermagem/história , Docentes de Medicina/história , Tocologia/história , Obstetrícia/história , Psiquiatria/história , Saúde Pública/história , Faculdades de Medicina/história , Áustria-Hungria , Educação Médica/organização & administração , Educação em Enfermagem/organização & administração , Docentes de Medicina/normas , Psiquiatria Legal/história , História do Século XIX , Humanos , Hungria/epidemiologia , Lactente , Mortalidade Infantil , Tocologia/educação , Tocologia/normas , Obstetrícia/educação , Obstetrícia/normas , Psiquiatria/educação , Psiquiatria/normas , Saúde Pública/educação , Faculdades de Medicina/organização & administração , Eslováquia/epidemiologiaRESUMO
Fragment-based drug discovery has emerged as an alternative to conventional lead identification and optimization strategies generally supported by biophysical detection techniques. Membrane targets like G protein-coupled receptors (GPCRs), however, offer challenges in lack of generic immobilization or stabilization methods for the dynamic, membrane-bound supramolecular complexes. Also modeling of different functional states of GPCRs proved to be a challenging task. Here we report a functional cell-based high concentration screening campaign for the identification of adrenergic α2C receptor agonists compared with the virtual screening of the same ligand set against an active-like homology model of the α2C receptor. The conventional calcium mobilization-based assay identified active fragments with a similar incidence to several other reported fragment screens on GPCRs. 16 out of 3071 screened fragments turned out as specific ligands of α2C, two of which were identified by virtual screening as well and several of the hits possessed surprisingly high affinity and ligand efficiency. Our results indicate that in vitro biological assays can be utilized in the fragment hit identification process for GPCR targets.
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Agonistas de Receptores Adrenérgicos alfa 2/farmacologia , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos/métodos , Receptores Adrenérgicos alfa 2/metabolismo , Agonistas de Receptores Adrenérgicos alfa 2/química , Animais , Células CHO/efeitos dos fármacos , Cricetulus , Humanos , Ligantes , Conformação Proteica , Receptores Adrenérgicos alfa 2/química , Receptores Adrenérgicos alfa 2/genética , Relação Estrutura-Atividade , Interface Usuário-ComputadorAssuntos
Doenças Transmissíveis/história , Manuscritos como Assunto , Superstições , Viagem/história , África , Antimaláricos/história , Cesárea/história , Doenças Transmissíveis/terapia , Disenteria/história , História do Século XIX , Humanos , Hungria , Magia , Malária/história , Manuscritos como Assunto/história , Quinina/história , Varíola/história , Superstições/históriaAssuntos
Balneologia , Filmes Cinematográficos , Transtornos Relacionados ao Uso de Opioides , Médicos/história , Comportamento Sexual , Parceiros Sexuais , Tuberculose Pulmonar , Balneologia/história , Preservativos , Pessoas Famosas , História do Século XX , Humanos , Hungria , Literatura Moderna/história , Transtornos Relacionados ao Uso de Opioides/história , Transtornos Relacionados ao Uso de Opioides/psicologia , Ópio , Comportamento Sexual/história , Tuberculose Pulmonar/história , Tuberculose Pulmonar/psicologiaAssuntos
Cannabis , Islamismo/história , Literatura Moderna , Abuso de Maconha/história , Analgésicos Opioides/história , França , História do Século XVIII , História do Século XIX , História do Século XX , História do Século XXI , História Antiga , História Medieval , Humanos , Hungria , Islamismo/psicologia , Idioma , Literatura Medieval , Literatura Moderna/história , Medicina na Literatura , Publicações Periódicas como Assunto , Preparações de Plantas/história , Terminologia como AssuntoRESUMO
Mitochondrial dysfunction is increasingly associated with disease states. These organelles, responsible for adenosine triphosphate production, have been targeted for improved function in such diseases as Parkinson's, Alzheimer's, type 2 diabetes, and sarcopenia. In addition, the importance of determining if a clinical drug candidate adversely effects mitochondria function, which could lead to overt toxicity, has been recognized. Hence, assays that measure mitochondria activity have become essential in early stage drug development. Limitations of current assays that measure mitochondria membrane potential have prohibited the high-throughput performance necessary to screen current chemical space. Here, we describe a homogeneous assay to measure mitochondria membrane potential that can utilize either adherent or suspension cell types. The assay has been miniaturized to 1,536-well plate format, and was used to perform a fully automated robotic high-throughput screen of a small molecule chemical library.
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Bioensaio/métodos , Potencial da Membrana Mitocondrial/efeitos dos fármacos , Potenciais da Membrana/efeitos dos fármacos , Mitocôndrias/efeitos dos fármacos , Animais , Células CHO , Carbonil Cianeto m-Clorofenil Hidrazona/metabolismo , Corantes/metabolismo , Cricetinae , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos/métodos , Efeitos Colaterais e Reações Adversas Relacionados a Medicamentos/metabolismo , Ensaios de Triagem em Larga Escala , Humanos , Células Jurkat , Medições Luminescentes , Miniaturização , Mitocôndrias/metabolismo , Ionóforos de Próton/metabolismo , Rodaminas/metabolismo , Fatores de TempoAssuntos
Cardiologia/história , Glicosídeos Digitálicos/história , Digitalis , Plantas Medicinais , Animais , Glicosídeos Digitálicos/farmacologia , Glicosídeos Digitálicos/uso terapêutico , História do Século XVIII , História do Século XIX , História do Século XX , Humanos , Hungria , Poesia como Assunto , Livros de Texto como AssuntoRESUMO
A series of triarylethanolamine inhibitors of the Kv1.5 potassium channel have been prepared and evaluated for their effects in vitro and in vivo. The structure-activity relationship (SAR) studies described herein led to the development of potent, selective and orally active inhibitors of Kv1.5.
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Etanolaminas/farmacologia , Bloqueadores dos Canais de Potássio/farmacologia , Canais de Potássio de Abertura Dependente da Tensão da Membrana/antagonistas & inibidores , Animais , Relação Dose-Resposta a Droga , Descoberta de Drogas , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Etanolaminas/química , Humanos , Bloqueadores dos Canais de Potássio/química , Relação Estrutura-AtividadeAssuntos
Jornalismo Médico/história , Sociedades Médicas/história , Balneologia , História do Século XIX , Humanos , Hungria , IdiomaRESUMO
The complete nucleotide (nt) sequence of peanut stunt virus Robinia strain (PSV-Rp) was determined and compared to other PSV strains and to representatives of the genus Cucumovirus. Nt sequence comparison showed 74.1-84.6% identity with the known PSV strains. Phylogenetic analysis revealed the different origin of the two genes encoded by RNA3. While the 3a gene clustered with PSV-W, the coat protein gene clustered with PSV-Mi. Recombination breakpoint analysis revealed two recombination points on RNA3. Based on these results, the establishment of a fourth PSV subgroup is proposed. This work revealed that homologous recombination occurred during the evolution of PSV.