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Angew Chem Int Ed Engl ; 60(24): 13405-13413, 2021 06 07.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-33755286

RESUMO

Triple-negative breast cancer (TNBC) is the most aggressive subtype of breast cancer, characterized by an aberrant metabolic phenotype with high metastatic capacity, resulting in poor patient prognoses and low survival rates. We designed a series of novel AuIII cyclometalated prodrugs of energy-disrupting Type II antidiabetic drugs namely, metformin and phenformin. Prodrug activation and release of the metformin ligand was achieved by tuning the cyclometalated AuIII fragment. The lead complex 3met was 6000-fold more cytotoxic compared to uncoordinated metformin and significantly reduced tumor burden in mice with aggressive breast cancers with lymphocytic infiltration into tumor tissues. These effects was ascribed to 3met interfering with energy production in TNBCs and inhibiting associated pro-survival responses to induce deadly metabolic catastrophe.


Assuntos
Antineoplásicos/metabolismo , Metformina/metabolismo , Pró-Fármacos/metabolismo , Animais , Antineoplásicos/química , Antineoplásicos/farmacologia , Antineoplásicos/uso terapêutico , Autofagia/efeitos dos fármacos , Linhagem Celular Tumoral , Complexos de Coordenação/química , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Metabolismo Energético/efeitos dos fármacos , Ouro/química , Humanos , Metformina/química , Camundongos , Conformação Molecular , Fenformin/química , Fenformin/metabolismo , Pró-Fármacos/química , Pró-Fármacos/farmacologia , Pró-Fármacos/uso terapêutico , Transplante Heterólogo , Neoplasias de Mama Triplo Negativas/tratamento farmacológico , Neoplasias de Mama Triplo Negativas/metabolismo , Neoplasias de Mama Triplo Negativas/patologia
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